H & O Quali sono le caratteristiche della mielofibrosi?
CH Le caratteristiche cardinali della mielofibrosi del cancro del sangue sono splenomegalia, fibrosi nel midollo e proliferazione mieloide o deplezione mieloide (Tabella). La mielofibrosi riduce la durata della vita e la qualità della vita. È generalmente una malattia dei pazienti più anziani. La mielofibrosi può manifestarsi come un disturbo primario e può anche svilupparsi dopo un disturbo mieloproliferativo cronico antecedente, come la trombocitemia essenziale o la policitemia vera.
Una miriade di sintomi sono associati alla mielofibrosi. I pazienti possono sviluppare tutti i sintomi attesi con insufficienza del midollo osseo, come affaticamento, sanguinamento e rischio di infezione. Ci sono anche altri sintomi che sono più specifici per la malattia. I sintomi relativi alla milza ingrossata includono dolore addominale, sazietà precoce e disturbi intestinali. I sintomi correlati a cambiamenti di citochine o viscosità includono affaticamento, dolore osseo e prurito, che è molto comune.
Come principio generale, i sintomi diventano più prevalenti e gravi con il progredire della malattia. Tuttavia, i pazienti possono sviluppare uno qualsiasi di questi sintomi in qualsiasi fase della loro malattia. Non tutti i sintomi sono prognostici. Ci sono pazienti che clinicamente hanno una malattia in fase molto precoce, ma hanno un carico sintomatico della malattia molto grave. Ad esempio, un paziente con malattia a basso rischio può sperimentare un terribile prurito per diverse ore al giorno o può essere molto affaticato e incapace di lavorare.
H & O Quanto tempo vivono i pazienti dopo una diagnosi di mielofibrosi?
CH L’aspettativa di vita media è compresa tra 5 e 6 anni. Probabilmente è migliorato recentemente con la nostra comprensione della patogenesi molecolare della mielofibrosi, lo sviluppo di terapie mirate che consentono l’inibizione della Janus chinasi (JAK) e l’uso più appropriato del trapianto di midollo osseo.
H & O Cosa si sa delle mutazioni genetiche in questi pazienti?
CH Prove crescenti stanno dimostrando che, a livello biologico, la malattia è caratterizzata da anomalie del trasduttore JAK/segnale e dell’attivatore della segnalazione di trascrizione (STAT). In molti pazienti, la mielofibrosi è guidata da mutazioni di JAK2 o dell’esone 9 del gene calreticulina (CALR).
La scoperta seminale riguardante le mutazioni genetiche nella mielofibrosi è avvenuta circa 10 anni fa, presso il laboratorio di William Vainchenker, MD, PhD. La mutazione JAK2 V617F, che porta all’attivazione costitutiva di JAK2, ha dimostrato di essere centrale nella cascata di segnalazione. Da allora, sono state identificate altre mutazioni. Una serie di mutazioni sono state osservate nel dominio transmembrana del gene del virus della leucemia mieloproliferativa (MPL), che è il recettore della trombopoietina. Una scoperta più recente ha identificato mutazioni che interessano il gene CALR. Queste mutazioni in JAK2, MPL e CALR sono note come mutazioni driver fenotipiche.
Circa il 10-20% dei pazienti rimane negativo per queste 3 mutazioni. Prendendo in prestito un termine dal cancro al seno, chiamiamo questi pazienti ” triplo negativo.”Sempre più spesso, stiamo iniziando a capire di più sulle mutazioni altrove nel genoma che potrebbero essere importanti prognosticamente. Stiamo anche cominciando ad apprezzare come applicare questi risultati clinicamente.
Attualmente, lo stato di mutazione genetica non influisce sul monitoraggio o sulla gestione della malattia. Sembra che i test per altre mutazioni genetiche (ad esempio, pettini sessuali aggiuntivi come 1, regolatore trascrizionale ) possano essere utilizzati per migliorare leggermente la stratificazione prognostica.
H & O Quali sono i componenti del monitoraggio della malattia?
CH I componenti chiave del monitoraggio della malattia sono individualizzati per ciascun paziente, a seconda delle caratteristiche della malattia e della gravità. Ad un’estremità dello spettro, potrei vedere un paziente una o due volte all’anno, quando eseguo un esame emocromocitometrico, faccio un esame fisico e visualizzo il film del sangue. All’altra estremità dello spettro, potrei vedere un paziente ogni settimana per regolare la sua terapia, somministrare una trasfusione e perfezionare la gestione secondo necessità.
Attualmente, la mielofibrosi differisce dalla leucemia mieloide cronica in quanto i pazienti non vengono monitorati attraverso la valutazione seriale di mutazioni genetiche o carichi mutazionali. In futuro, tuttavia, questa strategia potrebbe essere utilizzata.
H & O Quali strumenti prognostici sono utilizzati per stratificare il rischio nei pazienti con mielofibrosi?
CH Sono disponibili diversi sistemi di punteggio prognostico. Il più comune è probabilmente il sistema di punteggio prognostico internazionale, introdotto nel 2009. Il nucleo dei sistemi di punteggio è costituito da 5 caratteristiche cliniche principali: età del paziente (65 anni o più giovane vs più vecchio di 65 anni); presenza o assenza di anemia; leucocitosi, in particolare conta bianca superiore a 25 × 109 / L; e presenza di blasti circolanti superiori all ‘ 1%. Valutiamo anche la presenza di sintomi specifici, in particolare febbre, dolore osseo e sudorazione notturna. Altre considerazioni includono trasfusioni di globuli rossi, trombocitopenia e anomalie citogenetiche specifiche. Questo sistema di punteggio è stato modificato nel tempo. Il Dynamic International Prognostic Scoring System Plus incorpora informazioni prognostiche tratte dal cariotipo, dalla conta piastrinica e dallo stato della trasfusione. Più recentemente, man mano che la nostra comprensione si evolve, abbiamo iniziato a considerare diverse mutazioni e geni, come ASXL1.
Questi fattori sono usati per dividere i pazienti in 4 gruppi di rischio: basso, intermedio 1, intermedio 2 e alto. I pazienti tendono ad essere distribuiti uniformemente tra questi gruppi prognostici.
È difficile applicare con precisione i criteri prognostici ai pazienti con mielofibrosi derivanti da trombocitemia essenziale o policitemia vera, ed è necessaria cautela nel farlo. Questi criteri non sono stati convalidati in questa popolazione di pazienti.
H & O Quali sono gli obiettivi del trattamento per i pazienti con mielofibrosi?
CH Gli obiettivi del trattamento sono individualizzati per il paziente. Sfortunatamente, nella maggior parte dei casi, la cura non è l’obiettivo. Al momento attuale, l’unica terapia curativa è il trapianto di midollo osseo, che è applicabile a un piccolo numero di pazienti. Nella maggior parte dei pazienti con mielofibrosi, il trapianto di midollo osseo è controindicato a causa della malattia o delle comorbidità. I sistemi di punteggio prognostico sono usati per giudicare se il trapianto è un’opzione.
Indipendentemente dal fatto che l’obiettivo sia la cura, cerchiamo di identificare i singoli aspetti della malattia che sono più importanti per il paziente. Poiché la malattia è variabile nel suo fenotipo, questi problemi possono essere molto diversi. Gli esempi includono prurito, perdita di peso, dolore alla milza e anemia.
H & O Qual è l’attuale approccio terapeutico per i pazienti con mielofibrosi?
CH Il primo passo è garantire che la diagnosi sia corretta, il che comporterà la correlazione delle caratteristiche cliniche, di laboratorio e molecolari. Diverse altre condizioni possono imitare mielofibrosi-esempi di sindrome mielodisplastica con fibrosi e leucemia mieloide cronica.
Una volta accertata una diagnosi accurata, è necessario valutare i sintomi del paziente, valutare la prognosi e valutare se il trapianto di midollo osseo, attualmente o in futuro, potrebbe essere un’opzione. Poi guardiamo le singole sfaccettature della malattia che richiedono un trattamento. Ad esempio, un paziente con un pesante carico di sintomi e splenomegalia potrebbe essere un candidato per l’inibizione di JAK. Se l’anemia è la caratteristica predominante, allora dovrebbe essere trattata. Molti dei trattamenti attuali riguardano solo 1 o 2 aspetti della malattia e spesso è necessaria una terapia in modalità combinata.
Ci sono anche considerazioni economiche. Nel Regno Unito, nuove terapie, come gli inibitori JAK, sono rimborsate solo per i pazienti che rientrano in specifici gruppi prognostici.
H & O Quali nuove terapie sono disponibili per la mielofibrosi?
CH Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) è un inibitore di JAK1/JAK2 approvato nel 2011 per i pazienti con mielofibrosi a rischio intermedio e alto. Nel 2010, uno studio di fase 1/2 ha indicato che ruxolitinib ha consegnato le riduzioni significative nella dimensione piuttosto massiccia della milza che alcuni di questi pazienti hanno. Ruxolitinib è stato anche associato ad aumento di peso e riduzione dei sintomi debilitanti. E ‘ stato relativamente ben tollerato, con le principali tossicità essendo anemia e trombocitopenia.
Questi dati hanno portato a studi di fase 3. I più importanti sono noti come studi COMFORT (Controlled Myelofibrosis Study With Oral JAK Inhibitor Therapy), che hanno arruolato pazienti con mielofibrosi intermedia 2 o ad alto rischio. I pazienti avevano una milza ingrossata e un emocromo adeguato. COMFORT – I è stato condotto in Nord America e Australia, e confrontato ruxolitinib vs placebo. Lo studio COMFORT-II in aperto è stato eseguito in Europa e ha confrontato ruxolitinib con le terapie standard, che erano una gamma di trattamenti diversi.
Sia nel COMFORT-I che nel COMFORT-II, l’endpoint primario era una riduzione del volume della milza del 35% o più, come giudicato dalla revisione centrale e cieca di una risonanza magnetica o, in alcuni pazienti, di una tomografia computerizzata. (Una diminuzione del 35% del volume della milza equivale a una riduzione di circa il 50% della lunghezza palpabile della milza.) Altri endpoint includevano il controllo dei sintomi, la sopravvivenza e la tossicità. Entrambi gli studi hanno dimostrato un risultato positivo altamente significativo a favore di ruxolitinib. Le migliori terapie disponibili erano poco meglio del placebo. Ruxolitinib ha dimostrato di avere un beneficio significativo nel ridurre le dimensioni della milza di almeno il 35% e ha migliorato significativamente i sintomi. C’era una certa tossicità ematologica, che è stata gestita dalla modifica della dose.
Gli aggiornamenti più recenti di questi studi, con 5 anni di follow-up, sono stati presentati di recente. Hanno mostrato risposte della milza durevoli. L ‘ endpoint primario è stato mantenuto per una mediana di 3 anni. Molti pazienti avevano ancora risposte durature a 5 anni.
H & O ruxolitinib sembra avere un impatto sul midollo osseo?
CH Lo scopo primario del trattamento con ruxolitinib è quello di ridurre le dimensioni della milza e il carico dei sintomi del paziente. Vi è una crescente evidenza che i pazienti vivono più a lungo quando trattati con ruxolitinib. Alcuni casi, così come la mia esperienza clinica, suggeriscono che alcuni pazienti potrebbero avere risposte sorprendenti nel loro midollo osseo. In nessun modo, tuttavia, tutti i pazienti sperimenteranno un cambiamento nel loro midollo osseo. Il monitoraggio del midollo osseo di solito non è un componente del trattamento di monitoraggio con ruxolitinib. È necessario saperne di più su come ruxolitinib potrebbe influenzare lo stroma del midollo osseo e perché influisce su diversi pazienti in modi diversi.
H &O Le mutazioni genetiche sembrano influenzare la risposta al trattamento con ruxolitinib?
CH Dato che ruxolitinib è un inibitore di JAK1 / JAK2, ci si può aspettare che solo i pazienti con la mutazione JAK rispondano al trattamento. Gli studi dimostrano, tuttavia, che i pazienti rispondono indipendentemente dalla loro mutazione fenotipica del driver; nessun gruppo particolare risponde meglio o peggio. Mutazioni in altri geni, come enhancer di zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunità (EZH2), ASXL1, e isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1/2), potrebbe avere un impatto. Un recente studio condotto da MD Anderson che ha valutato l’uso di ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi ha rilevato che il numero di mutazioni geniche corrispondeva a un risultato peggiore. I pazienti con 3 o più mutazioni hanno avuto 9 volte meno probabilità di avere una risposta della milza (riduzione≥50% della dimensione palpabile della milza) rispetto a quelli con 2 o meno mutazioni. Nei pazienti con 3 o più mutazioni, il tempo alla sospensione del trattamento e la sopravvivenza globale sono stati più brevi rispetto ai pazienti che avevano meno mutazioni.
H & O Qual è la rilevanza del carico allele JAK2 V617F?
CH Se viene tracciato un parallelo tra le neoplasie mieloproliferative e la leucemia mieloide cronica, ci si potrebbe aspettare che il carico dell’allele JAK2 sia importante nella mielofibrosi. Tuttavia, non conosciamo ancora l’importanza dell’onere dell’allele JAK2 nel monitoraggio della malattia. La pratica standard di solito non include il monitoraggio di questo aspetto. L’unica impostazione in cui tale monitoraggio può essere utile è dopo un trapianto di midollo osseo, quando serve come test altamente sensibile della malattia residua minima. Nella mia pratica clinica, questa è l’unica impostazione in cui eseguo il monitoraggio seriale del carico dell’allele JAK2.
H & O I dati suggeriscono che i pazienti potrebbero trarre beneficio da un trattamento precedente?
CH Non ci sono prove che i pazienti con malattia a basso rischio traggano beneficio da un intervento precedente con un trattamento specifico. Per i pazienti con malattia intermedia-2 e ad alto rischio, i dati degli studi COMFORT suggeriscono che un precedente trattamento con ruxolitinib potrebbe essere utile. I dati a 5 anni di COMFORT-I hanno dimostrato che la sopravvivenza è diminuita tra i pazienti che hanno ricevuto prima il placebo e poi hanno attraversato dopo 40 settimane, rispetto a quelli che hanno ricevuto ruxolitinib in precedenza. Questa è una potente prova che dovremmo considerare l’uso di terapie come ruxolitinib all’inizio del decorso della malattia. Uno studio specifico, tuttavia, sarà necessario per valutare il trattamento in pazienti con malattia precedente.
H & O Come potrebbe evolvere questo campo?
CH La mielofibrosi è un campo in rapida crescita, con nuovi dati che appaiono continuamente. C’è un crescente interesse per gli inibitori JAK e nelle terapie che mirano ad altri aspetti della malattia. Gli agenti promettenti includono l’inibitore della telomerasi imetelstat e l’analogo della pentraxina PRM-151. Aspetti molecolari possono essere utilizzati per fornire più precisamente una prognosi. Anche i dati quinquennali degli studi di fase 3 sono preziosi e possono informare la selezione del trattamento. Una scoperta importante nei pazienti con malattia tripla negativa è che hanno altre mutazioni in JAK o MPL, confermando l’importanza centrale di JAK2 nella patogenesi di queste condizioni.
Disclosure
Il dottor Harrison ha ricevuto onoraria per aver parlato e membro del comitato consultivo da Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S*Bio, YM BioSciences e CTI BioPharma. Ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Novartis.
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Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Un modello prognostico dinamico per predire la sopravvivenza nella mielofibrosi primaria: uno studio dell’IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasma Research and Treatment). Sangue. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Correlazione del profilo di mutazione e risposta in pazienti con mielofibrosi trattati con ruxolitinib. Sangue. 2015;126(6):790-797.
Tefferi A, Vardiman JW. Classificazione e diagnosi delle neoplasie mieloproliferative: i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 2008 e gli algoritmi diagnostici point-of-care. Leucemia. 2008;22(1):14-22.
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Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. Risultati a lungo termine della terapia con ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi: analisi finale di efficacia e sicurezza a 5 anni da COMFORT-I. Presentata a: 2016 European Hematology Association Congress; 9-12 giugno 2016; Copenhagen, Danimarca. Riassunto S452.