G & H Quali terapie mediche sono attualmente disponibili per il trattamento della sindrome dell’intestino irritabile?
MC La maggior parte delle opzioni di trattamento attualmente disponibili per la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) si concentra sull’alleviare i sintomi individuali. I pazienti con costipazione-predominante IBS (IBS-C) possono essere somministrati lassativi osmotici, comprese le sostanze polietilenglicole; guanilato ciclasi-C agonisti, come linaclotide (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals / Allergan) e plecanatide (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); o un attivatore del canale del cloruro, come lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
I pazienti con IBS predominante per la diarrea (IBS-D) sono trattati con oppioidi; la loperamide è il farmaco standard da banco. Eluxadoline (Viberzi, Allergan Holdings) ha recentemente ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, e alosetron, un antagonista 5-HT3, è un farmaco più vecchio che è stato approvato per IBS-D. È importante sottolineare che sia eluxadolina e alosetron sono associati con avvertimenti da parte della FDA per quanto riguarda i rischi di pancreatite, soprattutto nei pazienti con precedente colecistectomia o colite ischemica, rispettivamente.
I farmaci usati per trattare il dolore associato a IBS-D (cioè antidepressivi e modulatori del dolore) agiscono centralmente, il che significa che funzionano nel sistema nervoso centrale. Questo approccio analgesico funziona sul cervello per cercare di ridurre il dolore derivante nell’intestino. Da notare, questi farmaci non sono approvati per trattare il dolore di IBS e, quindi, sono usati off-label.
I sintomi che ruotano attorno al gonfiore e alla distensione possono essere trattati con diete, tra cui la dieta oligo-, di-e monosaccaride e poliolo a bassa fermentabilità, nonché antibiotici e probiotici. Tuttavia, le prove a sostegno dell’uso di questi approcci sono relativamente limitate date le piccole sperimentazioni cliniche in cui sono stati testati, rispetto alle grandi sperimentazioni che hanno testato gli altri agenti farmacologici precedentemente menzionati.
G & H Perché sono necessarie nuove terapie per l’IBS?
MC Una nuova terapia è necessaria in particolare nell’area del sollievo dal dolore, poiché i farmaci attualmente in uso mirano ai meccanismi sensoriali del dolore nel cervello rispetto al dolore che si manifesta all’interno del tratto gastrointestinale. Gli antidepressivi e gli analgesici ad azione centrale possono influenzare le funzioni del sistema nervoso centrale, portando a cambiamenti nella cognizione, livello di consapevolezza e sonnolenza, tra gli altri potenziali effetti avversi. Modulatori del dolore o analgesici che colpiscono prevalentemente, se non esclusivamente, il tratto gastrointestinale (cioè, analgesici viscerali) piuttosto che il sistema nervoso centrale sarebbero utili.
G & H Quali agenti terapeutici sono in cantiere per IBS?
MC Almeno 4 agenti terapeutici sono ora in cantiere per il trattamento dell’IBS. Il primo è un inibitore dello scambiatore sodio/idrogeno (tenapanor, Ardelyx) indicato per i pazienti con IBS-C; tenapanor agisce inibendo l’assorbimento di sodio nella mucosa del colon per alterare la fluidità del contenuto nell’intestino. Un altro agente in cantiere è un antagonista del recettore della neurochinina-2 (ibodutant, Il gruppo Menarini) e impiega un approccio analgesico viscerale per l’uso in pazienti con IBS-D. Gli studi di fase 2B sono stati completati con questo farmaco. Un terzo agente che viene attualmente esplorato negli studi a centro singolo in Europa è l’antagonista del recettore H1 dell’istamina ebastina, che funziona come analgesico viscerale basato su studi proof-of-concept negli animali e nell’uomo. Ci sono altri antistaminici non sedativi disponibili come farmaci da banco negli Stati Uniti. Se questo agente dimostra il successo, ha il potenziale per ridurre la sensazione di dolore che si manifesta nel tratto gastrointestinale senza causare effetti collaterali centrali come la sedazione. L’ultimo agente è una combinazione biomarcatore-terapeutica che include un esame del sangue di screening (ad esempio, siero C4 o siero FGF19) e offre un approccio diagnostico per identificare la diarrea degli acidi biliari tra i pazienti che presentano IBS-D. Ora ci sono prove abbastanza buone che 1 su 4 pazienti con IBS-D presenta anomalie nel metabolismo o nell’assorbimento degli acidi biliari e gli esami del sangue di screening potrebbero essere utilizzati per identificare i pazienti che hanno un’anomalia nell’omeostasi o nella sintesi degli acidi biliari. La diagnosi positiva sarebbe quindi combinata con un sequestrante degli acidi biliari (ad esempio, colestiramina, colestipolo, colesevelam ) o un agonista del recettore X farnesoide come l’acido obeticholico (Ocaliva, Intercept), un farmaco attualmente approvato per il trattamento della colangite biliare primaria. Questo approccio diagnostico e terapeutico combinato indicherà il trattamento ottimale per il singolo paziente che ha malassorbimento degli acidi biliari piuttosto che trattare empiricamente tutti i pazienti e sperare per il meglio.
G & H Cosa mostrano i dati degli studi per quanto riguarda la sicurezza di questi farmaci e i loro effetti avversi?
MC Il rischio di colite ischemica nei pazienti trattati con alosetron è stimato in circa 1 paziente su 800. Attraverso il sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA, un programma di sorveglianza istituito dalla FDA, sembra che i pazienti trattati con eluxadolina siano a rischio di sviluppare pancreatite, sebbene la prevalenza non sia completamente chiara. Di conseguenza, la FDA ha emesso un avvertimento all’inizio di quest’anno affermando che questo farmaco non deve essere usato per trattare pazienti con IBS-D che hanno avuto la loro cistifellea rimosso. Tuttavia, è possibile che il farmaco possa indurre pancreatite anche in pazienti che hanno ancora la cistifellea in posizione; infatti, la pancreatite è un noto effetto avverso degli agonisti del recettore μ-oppioide causato dall’induzione dello spasmo dello sfintere di Oddi. In generale, è importante tenere presente che l’IBS in genere non provoca perdita di vite umane o conseguenze negative significative o morbilità. Gli studi clinici che sono stati condotti hanno occasionalmente identificato effetti avversi con una frequenza di solo 1 su 500 o 1 su 1000 pazienti. Pertanto, vi è una netta possibilità, quando si esegue un programma di prova di fase 3 con 1500-2000 pazienti, che un effetto avverso relativamente raro non possa essere identificato durante lo studio.
G & H Come si confrontano queste terapie in termini di efficacia?
MC Dal punto di vista dell’efficacia, è mia percezione che i farmaci approvati più di recente sembrano avere un’efficacia relativamente simile, specialmente quando li si confronta usando gli stessi endpoint degli studi clinici. Ad esempio, la loperamide è molto efficace per la diarrea ma non è stata dimostrata efficace per la componente dolorosa di IBS-D. Tuttavia, eluxadolina, che è efficace per il trattamento della diarrea, non ha dimostrato un effetto significativo sul dolore da solo, sebbene vi sia un effetto sull’endpoint composito del dolore e della diarrea rispetto al placebo. Considerando che questa efficacia sull’endpoint composito può suggerire maggiori benefici rispetto a loperamide, è importante notare che gli studi più vecchi condotti con loperamide non hanno mai valutato l’endpoint combinato e, in effetti, uno studio ha mostrato benefici con loperamide sul sollievo dal dolore. Pertanto, per il trattamento della sola diarrea, eluxadolina e loperamide sembrano essere simili.
L’efficacia relativa dei farmaci per la stitichezza idiopatica cronica (piuttosto che IBS-C) è stata valutata utilizzando la meta-analisi di rete. Questo ha suggerito che i farmaci approvati lubiprostone, linaclotide, tegaserod, bisacodyl, e di sodio picosulphate e i farmaci sperimentali prucalopride, velusetrag, e elobixibat hanno efficacia simile per gli endpoint primari, che sono stati almeno 3 completo di spontanea di movimenti intestinali (CSBMs) a settimana e un aumento rispetto al basale di almeno 1 CSBM a settimana. Per quanto riguarda gli agonisti della guanilato ciclasi-C o gli attivatori del canale del cloruro per IBS-C (cioè, plecanatide, linaclotide, lubiprostone), c’è un’efficacia simile per il sollievo dalla stitichezza e possibilmente per ridurre il dolore con lubiprostone. Tuttavia, è importante notare che non ci sono confronti testa a testa di questi farmaci. Pertanto, la scelta del trattamento è spesso determinata da ciò che il paziente può tollerare e dagli effetti avversi associati a ciascun farmaco. Alcuni studi hanno affermato che linaclotide causa più diarrea rispetto al plecanatide, ma i metodi per valutare questo effetto avverso erano diversi negli studi con questi 2 farmaci e non è possibile effettuare un confronto rigoroso. Inoltre, la dose di linaclotide può essere titolata più in basso se il paziente sperimenta la diarrea perché ci sono 3 dosi approvate che hanno un effetto benefico sulla stitichezza. Un certo numero di pazienti che ricevono lubiprostone sperimenta nausea, che può essere un fattore nel determinare quale medicinale somministrare ai pazienti con IBS-C.
G&H Quali credi siano gli obiettivi più eccitanti nel panorama dei trattamenti emergenti?
MC Credo che il principale bisogno insoddisfatto sia la componente dolorosa di IBS; pertanto, gli obiettivi che sono stati più interessanti per me sono l’antagonista del recettore neurochinina-2 (ie, ibodutant) e l’antagonista del recettore H1 dell’istamina (ie, ebastina), che sembrano essere più specifici per gli obiettivi periferici del dolore viscerale. Queste aree emergenti si spera traspaiono in opzioni benefiche per il trattamento di pazienti con dolore in associazione con IBS.
G&H Qual è il ruolo degli acidi biliari nei pazienti con IBS e come si confrontano con l’uso dei biomarcatori?
MC Una revisione sistematica della letteratura—basata su studi di molti paesi—mostra che, in media, dal 25% al 33% dei pazienti con IBS-D hanno evidenza di un aumento della sintesi degli acidi biliari o di malassorbimento degli acidi biliari. In passato, i pazienti che mostravano una scarsa risposta alla loperamide per la gestione della diarrea ricevevano uno studio con un sequestrante per gli acidi biliari. La sfida era che i sequestranti degli acidi biliari non sono specifici e hanno altri effetti che potrebbero non essere correlati agli acidi biliari vincolanti; pertanto, in un paziente con benefici sintomatici, non era certo se il medicinale stesse trattando il malassorbimento degli acidi biliari. La disponibilità degli esami del sangue di screening come biomarcatori per il malassorbimento degli acidi biliari (ad esempio, siero del mattino a digiuno C4 o siero FGF19) potrebbe svolgere un ruolo importante in termini di selezione dei pazienti per la terapia sequestrante degli acidi biliari. Ci sono anche prove da studi condotti presso la Mayo Clinic che esiste un sottogruppo di pazienti con IBS-C che hanno una carenza di acidi biliari nel loro colon. È concepibile che in futuro, questa potrebbe essere una popolazione di pazienti in cui i medici potrebbero integrare gli acidi biliari al fine di normalizzare la funzione del colon attraverso l’azione di questi lassativi naturali. Un’alternativa sarebbe un farmaco sperimentale che inibisce il trasportatore degli acidi biliari ileali (ad esempio, elobixibat).
G & H Quando questi farmaci saranno disponibili per uso clinico?
MC I farmaci che sono attualmente in cantiere sono almeno 2 o 3 anni di distanza dall’essere disponibili perché fase 3 prove devono essere completati. Tuttavia, i laboratori ora stanno offrendo la misura del siero C4 e di altri biomarcatori dell’acido biliare ed i leganti dell’acido biliare che sono approvati per altre indicazioni sono disponibili.
G & H Quali sono le sfide che influenzano lo sviluppo di farmaci IBS?
MC La sfida più grande negli ultimi decenni è stata la difficoltà nello sviluppo di un modello proof-of-concept per il dolore viscerale negli esseri umani che predice se un farmaco sarà efficace negli studi clinici di fase 2B e fase 3. Il campo attualmente manca di un modello efficace e semplice per cui i medici possono testare nuove entità farmacologiche in studi attentamente eseguiti in laboratorio per vedere se i farmaci hanno un effetto sul dolore viscerale. È probabile che questo sia stato un deterrente per schermare rapidamente l’efficacia degli analgesici viscerali e, di conseguenza, molti farmaci sono entrati e usciti dallo sviluppo. Ad esempio, talnetant e pexacerfont stavano prendendo di mira i meccanismi del dolore attraverso i recettori ormonali che rilasciano neurochinina e corticotropina, e hanno attraversato grandi studi di fase 2B o fase 3 e alla fine hanno dimostrato di non essere efficaci.
G & H Quali sono le priorità della ricerca in questo settore?
MC Una delle principali aree che necessitano di attenzione continua è nel sollievo del dolore viscerale e l’uso di analgesici perifericamente attivi. Lo sviluppo di un modello proof-of-concept che può essere testato negli esseri umani sarebbe anche un modo per far avanzare questo campo.
Il dottor Camilleri conduce studi di ricerca supportati dall’industria con alosetron, tegaserod, talnetant, pexacerfont, elobixibat, prucalopride, velusetrag, linaclotide e lubiprostone. Tuttavia, non ha conflitti finanziari personali.
Lettura consigliata
Camilleri M. Nuovi target recettoriali per la terapia medica nella sindrome dell’intestino irritabile. Alimento Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri M, Boeckxstaens G. Trattamento dietetico e farmacologico del dolore addominale in IBS. Intestino. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Sfide alla pipeline terapeutica per la sindrome dell’intestino irritabile: endpoint e ostacoli normativi. Gastroenterologia. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Transito del colon e sintesi degli acidi biliari o escrezione in pazienti con sindrome dell’intestino irritabile-diarrea senza malassorbimento degli acidi biliari. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Carenza di acido biliare in sottogruppo di pazienti con sindrome dell’intestino irritabile con costipazione basata su biomarcatori in campioni di siero e fecale . Clin Gastroenterol Hepatol. doi: 10.1016 / j.cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, et al. Caratteristiche di prestazione delle misurazioni sieriche C4 e FGF19 per escludere la diagnosi di diarrea da acidi biliari in IBS-diarrea e diarrea funzionale. Alimento Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin A, Saenger A. Metodi per la diagnosi del malassorbimento degli acidi biliari nella pratica clinica. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.