Il Martirio di San Lorenzo fu dipinto per l’ormai demolita chiesa dei Crociferi a Venezia. Tiziano nei suoi ultimi anni sembrava preoccupato per il destino di coloro che hanno sfidato l’autorità, e il presente lavoro è di circa un disperato tentativo – in questo caso da parte delle forze del paganesimo – per sopprimere il dissenso in segreto e di notte lontano dallo sguardo pubblico. Lo spazzamento delle figure da destra in alto a sinistra rafforza la curva del tridente spinto nelle costole di San Lorenzo e il volto del martire è brutalizzato dal dolore anche se riconosce la sua salvezza, un raggio di luce perforato attraverso la copertura nuvolosa.
Il dipinto fu probabilmente ispirato alla Passione di San Lorenzo dello scrittore paleocristiano Prudenzio, in cui il martirio del santo simboleggiava il passaggio dal paganesimo al cristianesimo.
Tiziano colse l’occasione per rendere omaggio a Filippo di Spagna, che il 10 agosto, Festa di San Lorenzo, nel 1557, aveva sconfitto l’esercito francese nella battaglia di San Quintino. I due soldati a destra indossano armature spagnole, e il loro stendardo rosso porta l’aquila nera degli Asburgo.