Una sintesi delle principali varianti istologiche di CEOT, che sono state descritte in letteratura, è presentato nella Tabella 3 e un riepilogo di istochimica e immunoistochimica colorazione caratteristiche dei diversi tipi di cellule, è presentata nella Tabella 4. Oltre a queste varianti principali, sono state descritte anche altre lesioni contenenti melanina . La variazione riportata nei risultati clinici può rappresentare uno spettro di comportamento biologico nel CEOT, ma al contrario può semplicemente rappresentare un gruppo di entità eterogenee che, per vari motivi discussi di seguito, sono state classificate insieme come “varianti” del CEOT, che sono brevemente esaminate di seguito.
a Cellule Chiare Variante
Nel 1967, Abrams e Howell descritto il primo caso di un CEOT con una chiara componente cellulare . Sono seguite numerose relazioni di casi e serie, alcune delle quali sono riassunte nella tabella 3. La maggior parte dei CEOT a cellule chiare sono lesioni intraossee e si trovano più comunemente nella mandibola . L’età media è di 44 anni, che è di 8 anni in più rispetto al CEOT convenzionale. A differenza di CEOT convenzionale, c’è una predilezione femminile e un’associazione con i denti unerupted è stata trovata in soltanto sei su 24 pazienti, rispetto a quasi 50% dei CEOT convenzionali. È stato suggerito che i CEOT a cellule chiare siano clinicamente più aggressivi in quanto tendono a perforare la corteccia e ricorrono più frequentemente rispetto ad altre varianti di CEOT .
In quasi tutti i casi riportati, c’erano aree con caratteristiche istologiche del CEOT convenzionale tra cui fogli poliedrici di cellule epiteliali con prominenti ponti intercellulari, materiale simile all’amiloide e calcificazioni. Le cellule chiare contengono materiale PAS positivo che è diastasi labile, coerente con glicogeno, e non macchia con Alcian Blu . Questa scoperta è coerente con i suggerimenti che le cellule chiare si formano per degradazione delle cellule epiteliali . Sebbene la presenza di aree tipiche di CEOT convenzionale, con atipia cellulare minore e assenza di mitosi aiuti nella diagnosi, macchie speciali e citogenetica possono essere utili per arrivare a una diagnosi finale. Le CEOT con cellule chiare prominenti devono essere diagnosticate con cautela, poiché molte neoplasie a cellule chiare sono maligne e sono necessarie ulteriori indagini per escludere neoplasie a cellule chiare come CCOC e altri carcinomi con una componente a cellule chiare (ad esempio, di origine renale o salivare) . Non è chiaro in che misura le difficoltà nel distinguere i CEOT a cellule chiare dai CCOC abbiano contribuito all’apparente aumento dell’aggressività dei CEOT a cellule chiare.
Varianti non calcificate e ricche di cellule di Langerhans di CEOT
La variante non calcificata di CEOT è la variante meno riportata (Tabella 3). Ad oggi sono stati riportati otto casi intraossei e due casi extraossei di CEOT non calcificato . L’assenza di calcificazione in CEOT può essere dovuta alla relativa immaturità della lesione, poiché i tumori di lunga data tendono ad avere più calcificazioni rispetto a quelli giovani e sottosviluppati . In uno studio su 19 pazienti con CEOT di Azevedo et al., l’età dei pazienti al momento della diagnosi era legata alla quantità di calcificazione; pazienti più anziani che mostravano più calcificazioni . Questa variante di CEOT di solito appare come un’area radiotrasparente sulle radiografie che può essere diagnosticata erroneamente come una cisti odontogena.
Molti di questi casi contengono cellule di Langerhans (LC), che sono cellule immunitarie che presentano antigeni che si trovano normalmente nell’epitelio orale, ma sono state descritte anche nel CEOT convenzionale in piccolo numero. Se le lesioni abbondanti e ricche di LC sono considerate una variante di CEOT . Appaiono istologicamente come cellule chiare, che contengono granuli di Birbeck, all’interno del modello convenzionale del tumore di fogli poliedrici di cellule epiteliali e materiale simile all’amiloide. Cinque dei casi riportati finora erano senza calcificazione associata, tutti presentati in pazienti di origine asiatica . Tuttavia, un caso ricco di cellule di Langerhans con calcificazione è stato riportato in un individuo nero , sfidando il concetto che “tutti i CEOT con un componente cellulare di Langerhans sono varianti non calcificate”. La diagnosi di questa variante si basa sull’esame al microscopio elettronico della struttura LC o sulla colorazione positiva di LCs per S100 e CD1a . La storia naturale di questa variante non è ben descritta.
L’esame istologico è stato importante in tutti i casi riportati di CEOT non calcificato, al fine di valutare la presenza delle caratteristiche classiche dei fogli epiteliali e del materiale simile all’amiloide. In un caso segnalato c’era un” CEOT non calcificato scarsamente differenziato”. Altri contenevano cellule di Langerhans. Takata et al. riportato un caso con un aspetto istologico coerente con “pattern four” nei sottotipi Ai-Ru di CEOT convenzionale . È stato suggerito da Kaushal et al. che la variante non calcificata di CEOT si comporta in modo più aggressivo rispetto ai CEOT calcificati . Tuttavia, questo contrastava con i suggerimenti fatti in studi precedenti che la maggior parte dei CEOT non calcificati contengono cellule di Langerhans, che possono indicare una lesione meno aggressiva. Per risolvere questo problema sono necessarie ulteriori ricerche in casi di CEOT non calcificati con e senza LCS. C’è stata una recente discussione sulla natura di queste lesioni non calcificanti e ricche di cellule di Langerhans . Questo problema sarà esplorato più avanti.
Variante cistica / microcistica
Recentemente sono state pubblicate numerose segnalazioni di varianti cistiche e microcistiche di CEOT. Il rapporto iniziale era di una grande lesione cistica in un maschio di 15 anni, in cui il rivestimento ha dimostrato le caratteristiche di CEOT . La lesione è stata enucleata. Sono stati riportati numerosi casi simili e successivamente è stata descritta anche una variante microcistica . In questa lesione, è stato riportato un aspetto pseudo-ghiandolare in associazione con l’istologia CEOT altrimenti piuttosto convenzionale. La storia naturale di queste lesioni non è nota, ma non ci sono state segnalazioni di recidive finora.
Tumore odontogeno combinato CEOT-adenomatoide
Sebbene non sia una variante di CEOT, il tumore odontogeno adenomatoide (AOT) merita di essere menzionato in questo contesto, poiché alcuni contengono aree simili a CEOT. AOT è un tumore odontogeno separato con le sue caratteristiche istologiche distintive. Nel 1983 Damm et al. ha riportato un AOT che conteneva caratteristiche simili a CEOT e lo ha chiamato “tumore odontogeno epiteliale combinato”. Philipsen e Reichart hanno riportato 24 AOTS con alcune aree di componenti simili a CEOT . Nessuna di queste aree combinate AOTs /CEOT era dominata da aree simili a CEOT. Secondo Ng e Siar, il comportamento di queste forme di AOT non era diverso da quello dell’AOT convenzionale e suggeriva che fossero amartomi benigni senza alcuna prova di comportamento aggressivo simile a CEOT, e nessuno si ripeteva . Pertanto, i CEOT-AOT combinati dovrebbero essere gestiti come AOT convenzionali.
La designazione di questi casi come varianti di CEOT ha portato ad un drammatico ampliamento dello spettro istologico delle apparenze che rientrano nell’ombrello diagnostico di CEOT, ben oltre la descrizione istologica originale . Inoltre, ci sono alcuni tumori odontogeni che non si adattano molto bene ai criteri diagnostici della classificazione esistente. Ciò include una serie di lesioni contenenti dentinoidi e nidi dispersi di cellule tumorali all’interno di uno stroma ialinizzato, che possono condividere alcune caratteristiche istologiche di CEOT. Ciò solleva un problema importante per quanto riguarda l’utilità delle sottoclassificazioni tumorali che si sviluppano in modo incrementale, senza revisione periodica delle variazioni nelle apparizioni istologiche in altri tumori e integrazione di nuove intuizioni da altre caratteristiche molecolari tra cui analisi genomiche. Solleva anche domande sull’utilità delle indagini storiche sulle varianti di questo tumore, poiché, dati i progressi nella conoscenza della biologia dei tumori odontogeni, alcune varianti che sono state etichettate come parte della famiglia CEOT, potrebbero non essere così.
Nel presente rapporto, sono stati analizzati 26 casi sequenzialmente accessibili da un singolo servizio diagnostico di patologia orale e maxillo-facciale dal 1975 al 2017. In questi casi, è stata osservata una diversa istomorfologia, ma la diagnosi dell’indice era di un CEOT, o CEOT è stato incluso nella diagnosi differenziale. L’intera coorte è stata rivista tenendo conto di una serie di altre entità che sono state descritte da quando sono state fatte le diagnosi originali, in particolare quelle nei primi anni della coorte. In un caso il campione di resezione ha mostrato una malignità odontogena, con necrosi, un alto tasso mitotico e aree di de-differenziazione. Abbiamo escluso questo in quanto vi era una limitata evidenza di CEOT nella biopsia o resezione. Tuttavia, questo solleva la questione del CEOT maligno, che non abbiamo identificato nella revisione del nostro archivio diagnostico. Sono stati pubblicati un numero limitato di casi individuali, la maggior parte dei quali mostrano aree di CEOT convenzionale con associata trasformazione maligna . Una discussione dettagliata delle caratteristiche diagnostiche va oltre lo scopo di questa recensione, tuttavia, come nel caso del carcinoma ameloblastico, questo è irto di difficoltà. Una combinazione dell’uso di un marcatore di proliferazione, come Ki67, con caratteristiche istologiche di malignità può essere utile, ma questo non è stato valutato in una coorte di queste lesioni.
Nella nostra coorte, l’aspetto “classico”, come descritto nel documento iniziale di Pindborg , è stato trovato solo in 13/26 casi (50%). Nella nostra serie, abbiamo definito questo come un tumore che dimostra le caratteristiche epiteliali descritte (cellule poliedriche con confini chiari) e contiene amiloide, in linea con la classificazione WHO 2017 . Altre caratteristiche, come la calcificazione e il pleomorfismo nucleare erano variabilmente presenti. I tumori con queste caratteristiche istologiche presentano poche difficoltà nella diagnosi. Altri due tumori sono stati diagnosticati come CEOT a cellule chiare in quanto, sebbene fossero dominati da una popolazione di cellule chiare, contenevano anche aree di CEOT “classico”, con amiloide.
La principale diagnosi differenziale da considerare nei tumori con una significativa componente a cellule chiare è il carcinoma odontogeno a cellule chiare (CCOC). CCOC è una neoplasia maligna intraossea costituita da fogli, nidi e cordoni di cellule chiare da poligonali a rotonde, solitamente separate da setti fibrosi e spesso con palizzate periferiche . Le cellule chiare lesionali sono solitamente PAS positive, sensibili alla diastasi e negative per la mucicarmina (mucina). Anche il rosso del Congo (amiloide) è negativo. Istologicamente, i CC-CEOT che contengono poche isole epiteliali con cellule chiare in uno stroma omogeneo eosinofilo necessitano di accurate indagini per confermarli come CEOT. È obbligatorio identificare la presenza di amiloide per la conferma. I tumori metastatici che contengono cellule chiare sono molto probabilmente carcinoma a cellule renali, carcinoma mammario a cellule chiare o carcinoma tiroideo e, pertanto, immunomarker come RCC, CD10, PAX8, ER/PR, TTF-1 sono utili .
In casi difficili o piccole biopsie, l’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) per il riarrangiamento del gene EWSR1 può essere utilizzata per risolvere questo dilemma. Il riarrangiamento del gene EWSR1 è assente in CEOT, separando chiaramente CC-CEOT da CCOC. Bilodeau et al. analizzato 12 CCCa e 8 CCOC per EWSR-ATF1 PESCE con 92% e 63% positivo rispettivamente. La successiva colorazione rossa del Congo ha rivelato che due dei CCOC negativi per il riarrangiamento EWSR1 contenevano amiloide; quindi era più probabile che fossero CEOT ipocellulari piuttosto che CCOC con stroma ialinizzato . Un elemento chiave in questa analisi è la disponibilità di tessuto che non è stato decalcificato. Sfortunatamente, una combinazione di indisponibilità di blocchi FFPE, tessuto molto vecchio e un’alta frequenza di decalcificazione nella nostra coorte ha fatto sì che gli studi di riarrangiamento EWRSR1 non fossero possibili o falliti nella nostra coorte.
Nei casi in cui è stata concordata una diagnosi differenziale dopo la revisione, quattro includevano il fibroma odontogeno (OdF) e il carcinoma odontogeno sclerosante come diagnosi differenziali. Su H & E, questi casi assomigliano al “pattern 4” nei sottotipi descritti da Ai-Ru et al. , con dominanza di un componente stroma fibroso. Le difficoltà nel distinguere queste entità sono state recentemente discusse in letteratura e sono molto rilevanti per affrontare le questioni della natura incerta delle varianti CEOT non calcificanti. Come evidenziato di recente da Ide et al. , la diagnosi differenziale di fibroma odontogenic (OdF) è stata sollevata in queste lesioni e, infatti, c’è molto da suggerire (inclusa una mancanza di recidiva) che possono rappresentare fibromi odontogenic, piuttosto che CEOTs non calcificanti. Questo è rafforzato nella serie di casi riportati da Eversole, dove un piccolo numero dei 65 ODF descritti conteneva sia cellule amiloidi positive ODAM che cellule di Langerhans. Vale la pena notare che questo problema è stato sollevato nella classificazione dell’OMS del 1971, in relazione alla diagnosi differenziale di CEOT non calcificante e OdF cellulare .
Abbiamo considerato il carcinoma odontogeno sclerosante come una diagnosi differenziale in alcuni casi (Tabella 1). Questo tumore è stato aggiunto alla classificazione dell’OMS, ma è alquanto controverso e non sono stati stabiliti criteri diagnostici chiari. L’invasione perineurale non è stata osservata in nessuno di questi casi in cui questa è stata considerata una diagnosi.
Tre di questi casi contenevano dentinoide. Il significato di questo non è chiaro, ma in due casi, abbiamo incluso il carcinoma odontogeno con dentinoide nella diagnosi differenziale, poiché questi tumori presentavano alcune caratteristiche simili ai casi di questa entità . In particolare, questo è stato considerato nei casi in cui la diagnosi originale era piuttosto incerta, dove il CEOT era una diagnosi suggerita mentre riconosceva che il tumore era difficile da classificare. Ciò indica che la classificazione, e ciò che può essere considerato rientrare nel mandato diagnostico del CEOT, può ulteriormente evolvere man mano che vengono descritte altre entità odontogene e stabiliti i loro criteri diagnostici.