標準用量のコリンエステラーゼ阻害剤（ChEIs）およびメマンチンは、認知的、機能的、および全体的な尺度によって評価されるアルツハイマー病（AD）の進行を遅 AD1を持つ推定540万人のアメリカ人（その半分以上が中等度から重度の疾患2を持っている）には、ADの進行を遅らせるための新しいアプローチが大
高用量のドネペジルまたはメマンチンは、ADの標準的な薬理学的治療よりも良好な結果を達成するための次のステップである可能性があります。 この記事では、中等度から重度のADおよびそれらの安全性および忍容性プロファイルを管理するための、ドネペジル（23mg/d）およびメマンチン（28mg/d）の高用量の可能性のある利点および適応症を提示する。
現在の治療法は控えめな利点を提供します
AD治療法は、ChEIs（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）とN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体アンタゴニストメマンチン（表1）の2つのカテゴリーで構成されています。3,4すべてのChEIsはADを緩和する穏やかのためにFDA公認です;donepezilはまた厳しい広告のために承認されます。 メマンチンは単独でまたはChEIsを伴って厳しい広告への穏健派のために、承認されます。 しかし、これらの投与量は、中等度から重度の認知症の患者の認知悪化を管理する上で適度な有益な効果のみに関連している。5,6の調査はChEIを、donepezilのような結合することを報告し、memantineはよく容認され、厳しいADに穏健派の患者の異なった神経伝達物質に影響を与えることによっ7,8
最近、FDAは第III相試験の陽性結果に基づいて、中等度から重度のADに対してドネペジル（23mg）とメマンチン（28mg）のより高い一日用量を承認した。9-11ドネペジル、23mg/dは、現在、米国で販売されています;メマンチン、28mg/dの入手可能日は、プレス時に未定でした。
表1
アルツハイマー病に対するFDA承認の治療法
| 薬物 | 最大一日用量 | 作用機序 | 適応症 | 共通の副作用/コメント |
|---|---|---|---|---|
| タクリン | 160mg/d | ChEI | 軽度から中等度のAD | 悪心、嘔吐、食欲不振、下痢。 承認されるべき最初ChEIしかし準の可能なhepatotoxicityのためにまれに使用されて |
| Donepezil | 10mg/d | ChEI | Adのすべての段階 | 悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、睡眠障害 |
| リバスチグミン | 12mg/d | ChEI | 軽度から中等度のAD | 吐き気、嘔吐、下痢、体重減少、食欲不振 |
| ガランタミン | 24mg/d | ChEI | 軽度から中等度のAD | 吐き気、嘔吐、下痢、体重減少、食欲不振 |
| メマンチン | 20mg/d | NMDA受容体アンタゴニスト | 中等度から重度のAD | めまい、頭痛、便秘、混乱 |
| ガランタミンER | 24mg/d | ChEI | 軽度から中等度のAD | 吐き気、嘔吐、下痢、体重減少、食欲不振 |
| リバスチグミン経皮系 | 9.5mg/d | ChEI | 軽度から中等度AD | 吐き気、嘔吐、下痢、体重減少、食欲不振 |
| ドネペジル23 | 23mg/d | ChEI | 中等度から重度のAd | 悪心、嘔吐、下痢 |
| メマンチンER | 28mg/d | NMDA受容体アンタゴニスト | 中等度から重度のAD | めまい、頭痛、便秘、混乱 |
| AD:アルツハイマー病;ChEI:コリンエステラーゼ阻害剤;ER:延長放出;NMDA:N-メチル-D-アスパラギン酸 ソース: 参考文献3,4 |
||||
高用量ドネペジル（23mg/d)
ADによる認知低下は、コリン作動性ニューロンおよびコリン作動性活動の喪失の増加と関連しており、特に、側頭葉、海馬、およびマイナートの基底核を含む皮質領域を含む記憶/認知および学習に関連する領域において、コリン作動性ニューロンおよびコリン作動性活動の増加と関連している。12-14さらに、証拠はChEIsの使用によるアセチルコリンのレベルの増加が認識機能を高めることができることを提案します。13,15
ドネペジルは、選択的で可逆的なChEIであり、中枢コリン作動性機能を増強すると考えられている。ドネペジル、5mg/dおよび10mg/dによる用量応答を評価する15の無作為化臨床試験は、プラセボよりもいずれかの用量での認知においてより多くの 10mg/d用量は、軽度から中等度および重度のADを有する患者において、5mg/dよりも有効であった。16-18 5mg/dで安定している高度のADの患者では、10mg/dに増加することは認識低下の進行を遅らせることができます。18
高用量の理論的根拠。 陽電子放出断層撮影の研究は、ドネペジル、5mg/dまたは10mg/dの安定した用量で、平均皮質アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害が<30％であることを示している。19,20これらの知見に基づいて、研究者らは、皮質AChE阻害はドネペジル、10mg/dと最適ではないかもしれないと考え、cheiの高用量は、より高度なADと患者に必 軽度から中等度のAD患者のパイロット研究では、高用量のドネペジル（15mg/dおよび20mg/d）が安全で忍容性が良好であることが報告された。21
23mg/dドネペジル製剤は、ピーク濃度の急激な上昇なしに一日一回投与されるより高い用量を提供するために開発されました。 FDAは、第III相試験の結果に基づいて、中等度から重度のADを有する患者に対して、23mg/dのドネペジルを承認した。9,22無作為化、二重盲検、多施設、頭から頭への臨床試験では、>中等度から重度のAD（ミニ精神状態試験）を有する1,400人の患者 : 0-20)ドネペジルの安定した用量で,10mg/d,≥3ヶ月間無作為に高用量ドネペジルを受け取るために割り当てられました(23mg/d)または標準用量ドネペジル(10mg/d)24週間.9,22-mg/d群の23-mg/D群の患者は、10-mg/d群と比較して認知の統計的に有意な改善を示した。 世界的な改善の尺度に関するグループ間の差は有意ではなかった。9,22しかし、事後分析では、より重度の認知障害（ベースラインMMSE）を有する患者のサブグループが示された: 0から16）、認知だけでなく、グローバルな機能の有意な改善を示した。9