selv om kolinesterasehemmere (ChEIs) og memantin ved standarddoser kan bremse utviklingen Av Alzheimers sykdom (AD) som vurdert ved kognitive, funksjonelle og globale tiltak, er denne effekten relativt beskjeden. For de anslåtte 5,4 millioner Amerikanerne MED AD1-mer enn halvparten av dem har moderat til alvorlig sykdom2-er det et stort behov for nye tilnærminger for å bremse AD-progresjonen.
Høye doser av donepezil eller memantin kan være neste trinn for å oppnå bedre resultater enn standard farmakologisk behandling for ALZHEIMERS sykdom. Denne artikkelen presenterer mulige fordeler og indikasjoner for høye doser av donepezil (23 mg / d) og memantin (28 mg/d) for håndtering av moderat til alvorlig ALZHEIMERS sykdom og deres sikkerhets-og tolerabilitetsprofiler.
nåværende behandlinger gir beskjedne fordeler
AD-behandlinger omfatter 2 kategorier: ChEIs (donepezil, rivastigmin og galantamin) og n-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorantagonist memantin (Tabell 1).3,4 Alle ChEIs ER FDA-godkjent for mild til moderat AD; donepezil er også godkjent for alvorlig AD. Memantin er godkjent for moderat til alvorlig AD, enten alene eller i kombinasjon med ChEIs. Inntil nylig var de MAKSIMALE FDA-godkjente dosene donepezil, 10 mg / d og memantin, 20 mg / d. disse dosene er imidlertid forbundet med bare beskjedne gunstige effekter ved håndtering av kognitiv forverring hos pasienter med moderat til alvorlig demens.5,6 Studier har rapportert at kombinering Av En ChEI, som donepezil og memantin, tolereres godt og kan resultere i synergistiske fordeler ved å påvirke forskjellige nevrotransmittere hos pasienter med moderat til alvorlig ALZHEIMERS sykdom.7,8
NYLIG godkjente FDA høyere daglige doser av donepezil (23 mg) og memantin (28 mg) for moderat til alvorlig ALZHEIMERS sykdom på grunnlag av positive fase III-studieresultater.9-11 Donepezil, 23 mg / d, markedsføres for tiden i Usa; tilgjengelighetsdatoen for memantin, 28 mg/d, var ikke bestemt ved pressetid.
Tabell 1
FDA-godkjente behandlinger For Alzheimers sykdom
| Legemiddel | Maksimal daglig dose | Virkningsmekanisme | Indikasjon | Vanlige bivirkninger / kommentarer |
|---|---|---|---|---|
| Tacrine | 160 mg/d | ChEI | Mild til moderat AD | Kvalme, oppkast, tap av appetitt, diare. Første ChEI som skal godkjennes, men sjelden brukt på grunn av assosiert mulig levertoksisitet |
| Donepezil | 10 mg/d | ChEI | ALLE stadier AV AD | Kvalme, oppkast, tap av appetitt, diare, søvnforstyrrelser |
| Rivastigmin | 12 mg/d | ChEI | Mild til moderat AD | Kvalme, oppkast, diare, vekttap, tap av appetitt |
| Galantamin | 24 mg/d | ChEI | Mild til moderat AD | Kvalme, oppkast, diare, vekttap, tap av appetitt |
| Memantin | 20 mg/d | NMDA-reseptorantagonist | Moderat til alvorlig AD | Svimmelhet, hodepine, forstoppelse,forvirring |
| Galantamin er | 24 mg/d | ChEI | Mild til moderat AD | Kvalme, oppkast, diare, vekttap, tap av appetitt |
| Rivastigmin depotsystem | 9.5 mg / d | ChEI | Mild til moderat AD | Kvalme, oppkast, diare, vekttap, tap av appetitt |
| Donepezil 23 | 23 mg/d | ChEI | Moderat til alvorlig AD | Kvalme, oppkast, diare |
| Memantin er | 28 mg/d | NMDA-reseptorantagonist | Moderat til alvorlig AD | Svimmelhet, hodepine, forstoppelse, forvirring |
| AD: Alzheimers sykdom; ChEI: kolinesterasehemmer; er: utvidet frigivelse; NMDA: N-metyl-d-aspartat Kilde: Referanser 3,4 |
||||
Høydose donepezil (23 mg / d)
Kognitiv svikt med ALZHEIMERS sykdom har vært assosiert med økende tap av kolinerge nevroner og kolinerge aktiviteter, spesielt i områder assosiert med hukommelse/kognisjon og læring, inkludert kortikale områder som involverer tinninglappen, hippocampus og nucleus basalis Av Meynert.12-14 i tillegg tyder bevis på at økende nivåer av acetylkolin ved Bruk Av ChEIs kan forbedre kognitiv funksjon.13,15
Donepezil Er en selektiv, reversibel ChEI som antas å forbedre sentral kolinerg funksjon.15 Randomiserte kliniske studier som vurderer doserespons med donepezil, 5 mg/d og 10 mg / d, har vist større nytte i kognisjon med begge doser enn placebo. Dosen på 10 mg/d var mer effektiv enn 5 mg/d hos pasienter med mild til moderat OG alvorlig ALZHEIMERS sykdom.16-18 hos pasienter med avansert ALZHEIMERS sykdom som er stabile på 5 mg / d, kan økning til 10 mg / d bremse utviklingen av kognitiv nedgang.18
Begrunnelse for høyere doser. Positronemisjonstomografi studier har vist at ved stabile doser av donepezil, 5 mg/d eller 10 mg / d, var gjennomsnittlig kortikal acetylkolinesterase (AChE) hemming < 30%.19,20 basert på disse funnene, trodde forskere at kortikal AChE-hemming kan være suboptimal med donepezil, 10 mg/d, og at høyere doser ChEI kan være nødvendig hos pasienter med mer avansert AD—og derfor mer kolinergt tap—for tilstrekkelig kolinesterasehemming. I en pilotstudie av pasienter med mild til moderat ALZHEIMERS sykdom ble høyere doser av donepezil (15 mg/d og 20 mg/d) rapportert å være trygge og godt tolerert.21
23 mg/d donepezil formuleringen ble utviklet for å gi en høyere dose administrert en gang daglig uten en kraftig økning i maksimal konsentrasjon. FDA godkjente donepezil, 23 mg / d, for pasienter med moderat til alvorlig AD på grunnlag av fase III studieresultater.9,22 i en randomisert, dobbeltblind, multisenter, head-to-head klinisk studie, >1400 pasienter med moderat til alvorlig AD (Mini-Mental Tilstand Eksamen : 0 til 20) på en stabil dose av donepezil, 10 mg / d, for ≥3 måneder ble randomisert til å motta høydose donepezil (23 mg / d) eller standarddose donepezil (10 mg/d) i 24 uker.9,22 Pasienter i 23 mg/d-gruppen viste en statistisk signifikant forbedring i kognisjon sammenlignet med 10 mg/d-gruppen. Forskjellen mellom gruppene på et mål på global forbedring var ikke signifikant.9,22 I en post-hoc-analyse ble det imidlertid vist at en undergruppe av pasienter med mer alvorlig kognitiv svekkelse (baseline MMSE: 0 til 16), viste betydelig forbedring i kognisjon samt global funksjon.9