door het uitvoeren van een routine genetische screening op 66 patiënten met een erfelijke vorm van klompvoet, Christina Gurnett, MD, PhD, een Washington University pediatrische geneticus en neuroloog in St.Louis Children ’s Hospital, en haar collega’ s gevonden afwijkingen in een gebied van chromosoom 17 bij vier patiënten. Drie van de patiënten hadden kleine terugkerende DNA-duplicaties, en één had een kleine terugkerende DNA-schrapping op chromosoom 17.
” wat we leren over aangeboren afwijkingen is dat Voor sommige genen die betrokken zijn bij de vroege foetale ontwikkeling, als je er te veel of te weinig van hebt, je dezelfde aandoening kunt ontwikkelen,” zegt Gurnett. “Dit blijkt het geval te zijn voor klompvoet.”
de resultaten zullen worden gepubliceerd in het nummer van 9 juli van het American Journal of Human Genetics.
de onderzoekers voerden een test uit die vaak wordt gebruikt om kinderen te evalueren voor neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals autisme, een chromosomale microarray genoemd. Gurnett, universitair docent neurologie, kindergeneeskunde en orthopedische chirurgie, zei dat dit de eerste keer is dat onderzoekers dit soort test specifiek voor geïsoleerde klompvoet gebruiken.
” aangezien er eerder weinig genen betrokken waren bij klompvoet, vertegenwoordigt deze ontdekking de meest voorkomende oorzaak van geïsoleerde klompvoet tot op heden,” zegt Gurnett. “Deze technologie kan direct gebruikt worden voor genetische tests.”
bijna een op de 1.000 baby ‘ s wordt geboren met klompvoet en een vierde van hen heeft een familiegeschiedenis van de geboorteafwijking, waardoor de botten en gewrichten van de voet verkeerd uitgelijnd zijn. De aandoening komt bij jongens twee keer zo vaak voor als bij meisjes. Indien onbehandeld, lopen de getroffenen aan de buitenkant van hun voeten, wat kan leiden tot langdurige pijn en invaliditeit. Standaardbehandeling voor mildere vormen van klompvoet omvat zachte manipulatie en gieten van de voeten gedurende enkele weken dan het dragen van een brace voor meerdere jaren. Behandeling voor meer ernstige vormen vereist een operatie.
aanvankelijk screenden Gurnett en haar onderzoeksteam, waaronder Matthew B. Dobbs, MD, universitair hoofddocent orthopedische chirurgie aan de School Of Medicine, het DNA van 40 patiënten met een erfelijke klompvoet. Twee werden gevonden om bijna identieke duplicaties van DNA op chromosoom 17 in een gebied eerder verbonden met ledemaatafwijkingen, ontwikkelingsvertragingen en hartafwijkingen te hebben. Die DNA-duplicatie werd niet gevonden in het DNA van 700 proefpersonen zonder klompvoet.
ze screenden vervolgens nog 26 patiënten en vonden een andere klompvoetpatiënt met een duplicatie in chromosoom 17 en een andere met een deletie, resulterend in vier patiënten van 66 gescreend met defecten op chromosoom 17.
om te bepalen dat de chromosomale duplicaties werden geërfd, voerde het team dezelfde tests uit bij 10 familieleden van de drie patiënten met de duplicaties. Alle familieleden met klompvoet en de duplicatie waren mannelijk. Een vrouwelijk familielid met de duplicatie had heupdysplasie, maar geen klompvoet.
Dobbs zegt dat de bevindingen Orthopedische Chirurgen ertoe kunnen aanzetten deze gemakkelijk beschikbare genetische screeningtest te overwegen voor kinderen die klompvoet hebben geërfd en een risico lopen op heupafwijkingen.
” onze bevindingen zijn significant omdat ze aanwezig waren in 6 procent van de geteste familiaire klompvoetgevallen en geassocieerd werden met klompvoeten die stijf waren en vatbaar voor een moeilijke behandelingskuur,” zegt Dobbs. “Bij sommige patiënten werden ook heupafwijkingen, waaronder heupdysplasie, waargenomen. Deze genetische bevindingen kunnen toestaan orthopedische chirurgen om beter te voorspellen reactie op klompvoet behandeling en ook om een klompvoet patiëntengroep die zorgvuldige heup screening kan ook nodig te identificeren.”
in een studie uit 2008 vonden Gurnett en Dobbs dat een mutatie in PITX1, een gen dat cruciaal is voor de vroege ontwikkeling van de onderste ledematen, in verband werd gebracht met klompvoet bij mensen. Dat was het eerste gen dat betrokken was als oorzaak van de geboorteafwijking, en Gurnett zei dat het gerelateerd lijkt te zijn aan de afwijkingen die ze nu hebben gevonden op chromosoom 17.
“er zijn twee genen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de ontwikkeling van ledematen die zich binnen het chromosoom 17-gebied bevinden,” zegt Gurnett. “Het PITX1-gen schakelt toevallig een van deze genen aan, TBX4. Beide genen spelen een rol in de beenontwikkeling, maar zijn niet betrokken bij de ontwikkeling van de arm, wat verklaart waarom klompvoet alleen het been beïnvloedt. We beginnen het genetische pad te begrijpen waardoor klompvoet zich ontwikkelt, en we denken dat het een afwijking is van de vroege ontwikkeling van ledematen, waarschijnlijk in het eerste trimester van de zwangerschap.”
terwijl TBX4 de meest waarschijnlijke kandidaat is in het chromosoom 17-gebied dat verbonden is met klompvoet, zei Gurnett dat er meer onderzoek en gegevens nodig zijn.
” We kunnen het topje van de ijsberg raken,” zegt ze. “Nu we een bepaalde genafwijking hebben geïdentificeerd die deze patiënten gemeen hebben, kijken we naar röntgenfoto’ s van de voeten en andere botten om meer aanwijzingen te krijgen over wat er gaande is bij deze en andere patiënten.”
ze screenen nu DNA van 1.000 patiënten met klompvoet om te zoeken naar extra DNA-duplicaties of verwijderingen op chromosoom 17.Dit onderzoek werd gefinancierd door Shriners Hospital for Children, Het Children ’s Discovery Institute, St.Louis Children’ s Hospital Foundation, National Institutes of Health, March of Dimes Basil O ‘ Connor Starter Scholar Research Award, de orthopedic Research and Education Foundation en de Pediatric orthopedic Society of North America.