het land op de westelijke oever van de Connecticut rivier waar Middletown nu ligt was de thuisbasis van de Mattabesett Indianen (ook gespeld als Mattabesec, Mattabeseck en Mattabesek); het gebied dat ze bewoonden—nu Middletown en het omliggende gebied—werd naar hen vernoemd. Op het moment dat de eerste Europese kolonisten arriveerden in de regio, die voornamelijk Engels waren, de Mattabesett waren een deel van de groep van Algongquian-sprekende stammen in de Connecticut Valley, die onder een enkele chief genaamd Sowheag.De plannen voor de koloniale nederzetting werden opgesteld door het Gerecht in 1646; de eerste migranten kwamen uit de nabijgelegen kolonies van Connecticut in 1650. Op 11 September 1651 stichtte het Gerecht van Connecticut de stad “Mattabesett”. Een paar jaar later, in November 1653, werd de nederzetting omgedoopt tot Middletown. Deze naam werd gekozen omdat de plaats ongeveer halverwege tussen Windsor en Saybrook aan de Great River lag. Het leven was niet gemakkelijk voor deze vroege koloniale puriteinen; het ruimen van het land en het bouwen van huizen, en het onderhouden van boerderijen in de rotsachtige grond van New England was een arbeidsintensieve beproeving. Ze hadden een strikte samenleving; overtredingen wettelijk strafbaar met de dood in de Connecticut kolonies opgenomen ” hekserij, godslastering, vloeken of slaan van ouders, en onverbeterlijke koppigheid van kinderen.De Pequot Mohegan, op dat moment traditionele bondgenoten van de Engelse kolonisten en vijanden van de Mattabesett en andere lokale stammen, arriveerden in Middletown in de tweede helft van de 17e eeuw. De Mattabesett en andere stammen verwezen naar de Mohegan als ” vernietigers van mensen. Sowheag hoopte dat de kolonisten zouden ingrijpen. Dat deden ze niet. Pokkenepidemieën veroorzaakten een hoge sterfte onder de Mattabesett, waardoor hun weerstand werd verminderd en hun samenhang als stam werd verstoord. Uit gegevens blijkt dat Sowheag in de loop van de tijd gedwongen werd om het grootste deel van het mattabesett-bezit aan de lokale kolonisten te verkopen; tegen 1676 waren de puriteinen eigenaar van het voormalige Mattabesett-gebied, op 1,2 km2 na. Native Americans leed soortgelijke lot van ziekte en onteigening op andere koloniale sites in de 17e-eeuwse New England.Tijdens de 18e eeuw werd Middletown de grootste en meest welvarende nederzetting in Connecticut. Tegen de tijd van de Amerikaanse Revolutie was Middletown een bloeiende haven, waar een derde van de inwoners betrokken was bij handels-en maritieme activiteiten. Sommige kolonisten hielden slaven Afrikanen als arbeiders in de vroege economie van Middletown; ze werkten als huisknechten, arbeiders en in de scheepvaart. Afrikaanse slaven werden in 1661 door de Engelsen geïmporteerd uit Barbados in het Caribisch gebied. In 1756 had Middletown de op twee na grootste Afrikaanse slavenpopulatie in de staat Connecticut-218 slaven tot 5.446 blanken.Middletown merchant traders drong aan op de ontruiming van de Saybrook Bar aan de monding van de Connecticut River, en zocht later de oprichting van Middlesex County in 1785. De naam ‘Middlesex’ werd gekozen omdat het de bedoeling was om Middletown tot het hoofd van een lange rivierhaven te maken, net zoals Londen aan het hoofd stond van zijn lange rivierhaven aan de Theems in Middlesex County, Engeland. Dezelfde personen vestigden ook de Middlesex Turnpike (nu route 154) om alle nederzettingen aan de westelijke kant van de Connecticut met elkaar te verbinden, opnieuw met de bedoeling een lange haven te creëren.Na de Amerikaanse Revolutie schaften Connecticut en de meeste noordelijke staten de slavernij af. De achteruitgang van de haven begon in het begin van de 19e eeuw tijdens de periode van gespannen Amerikaans-Britse betrekkingen en de daaruit voortvloeiende handelsbeperkingen, die leidden tot de oorlog van 1812. De haven is nooit hersteld van de beperkingen van de oorlog. Middletown ‘ s Commodore Thomas Macdonough leidde de Amerikaanse troepen naar de overwinning op Lake Champlain in 1814, wat een einde maakte aan de Britse hoop op een invasie van New York. Na de oorlog, migratie van New England families voortgezet west naar New York en, later, naar het Midwesten rond de Great Lakes, waar meer land beschikbaar was.In de 19e eeuw werd Middletown een belangrijk centrum voor de vervaardiging van vuurwapens. Talrijke wapenfabrikanten in het gebied leverden de meeste pistolen aan de regering van de Verenigde Staten tijdens de oorlog van 1812. Na die oorlog, echter, het centrum van dit bedrijf verplaatst naar Springfield, Massachusetts; en Hartford, en New Haven, Connecticut. (Zie ook geschiedenis van Connecticut industrie.In 1831 werd het Wesleyan College opgericht. Het werd een van de toonaangevende universiteiten van de Verenigde Staten liberal arts. Het college verving een eerdere onderwijsinstelling op dezelfde site, Partridge ‘ s American Literary, wetenschappelijke en Militaire Academie. Het was verhuisd naar Norwich, Vermont en later ontwikkeld als Norwich University. De twee belangrijkste gebouwen van de oorspronkelijke campus werden gebouwd door de mensen van Middletown om een academische instelling naar de stad te trekken. In 1841 richtte Middletown de eerste openbare middelbare school van de staat op, die in eerste instantie alle studenten van negen tot zestien jaar had ingeschreven die eerder districtsscholen hadden bezocht.
in het midden van de 19e eeuw verving de industrie de handel als de economische steunpilaar van Middletown. Maar de industriële groei was beperkt nadat spoorwegexploitanten Middletown omzeilden in hun bouw van een spoorlijn tussen Hartford en New Haven. Er was een ambitieus plan om een spoorbrug te bouwen in de White Rock, Middletown naar Bodkin Rock, Portland omgeving, die werd gezien als een onpraktische oplossing.Middletoniërs speelden een actieve rol in de Amerikaanse Burgeroorlog. Generaal Joseph K. Mansfield was een noordelijke generaal in de Slag bij Antietam, waar hij in 1862 stierf. Een ander slachtoffer in Antietam was brigadegeneraal George Taylor, die was opgeleid aan een privé militaire academie in Middletown. Het populaire burgeroorloglied “Marching Through Georgia” werd geschreven door Henry Clay Work, een inwoner van Middletown. Sommige inwoners waren actief in de abolitionistische beweging, en de stad was een knooppunt langs de metro.
in de tweede helft van de 19e eeuw was de industrie de steunpilaar van de economie van de stad, met name fijn gemaakte metalen onderdelen, zoals marine hardware (Wilcox, Crittendon & Co.) en schrijfmachines (Koninklijke schrijfmachines). Er waren ook verschillende fabrikanten van werktuigmachines & in de stad. Middletown was de locatie van een belangrijke eenheid van Goodyear. Daarnaast was er de pionier autofabrikant Eisenhuth Horseless Vehicle Company. Andere fabrikanten opgenomen in national expositions en nu museumcollecties zijn de Middletown Plate Company (silver), Middletown Silver Co. en I. E. Palmer (hangmatten).Middletown was ook kort de thuisbasis van een major league baseball team, de Middletown Mansfields van de National Association.
aan het eind van de 19e en het begin van de 20e eeuw onderging de stad een demografische transformatie, nadat ze voornamelijk door protestantse mensen van de Britse Eilanden was gevestigd. Eerst de Ieren, als reactie op de grote hongersnood, en toen kwamen grote aantallen Italiaanse immigranten om te werken in de fabrieken en boerderijen van Middletown. Veel van de Italianen waren immigranten uit Melilli, Sicilië. Beide groepen waren voornamelijk Rooms-Katholiek.
Poolse en Duitse aankomsten volgden, en veel van deze immigranten waren ook katholiek. In 1910 was de bevolking gegroeid tot bijna 21.000. Ondertussen is het aantal Afro-Amerikanen gedaald tot 53 personen. Werkgevers kozen ervoor om blanke immigranten in te huren. Later in de eeuw migreerden meer Afro-Amerikanen uit het zuiden naar het gebied voor zijn industriële banen en betere sociale omstandigheden. Ze maakten deel uit van de grote migratie in de 20e eeuw, tot 1970. In het begin van de jaren 1980, twee Wesleyan professoren geregeld om een kleine groep Cambodjaanse vluchtelingen naar Middletown, die werden verbannen na de betrokkenheid van de VS in Zuidoost-Azië in de Vietnamoorlog. Ze ontwikkelden een bloeiende Cambodjaanse gemeenschap, net als latere migranten uit Tibet. Middletown trok ook Hindoeïstische immigranten uit India en andere delen van Zuidoost-Azië, die de eerste Hindoeïstische tempel in Connecticut in Middletown opgericht.
in de loop van de decennia stimuleerden de nieuwe immigranten de opkomst van een reeks keukens die door restaurants werden aangeboden. Dit is uitgegroeid tot een van de meest bekende aspecten van de stad.
Middletown werd getroffen door overstromingen in 1927 en 1936, en door de Grote New England orkaan in 1938. De Arrigoni brug werd voltooid over de Connecticut rivier in 1938. Het verving een eerdere brug om Middletown te verbinden met Portland en points east.In de jaren 1950, toen de populariteit van de auto toenam, gaven overheidsambtenaren toestemming voor de aanleg van een snelweg die Middletown van de Connecticut River scheidde. De aanleg van de snelweg vernielde historische wijken, waaronder vele gebouwen uit de 18e eeuw. Nieuwe voorsteden werden gebouwd buiten oudere buurten, het aantrekken van de mensen met geld om nieuwe te kopen. In het midden van de 20e eeuw verloren Middletown en soortgelijke steden banen in de zware industrie en de industrie die offshore verhuisden, wat resulteerde in een algemene daling van de bevolking. Een alternatieve economie begon zich in de jaren negentig te ontwikkelen.
in deze periode heeft de stad veel oudere gebouwen gesloopt in naam van “stadsvernieuwing”, maar soms werd de nieuwe ontwikkeling jarenlang uitgesteld. Downtown gebied had grote platte parkeerplaatsen, of gebouwen werden verlaten en verlaten. Door de hoge werkloosheid en de beperkte mogelijkheden, en de toenemende problemen met drugs, nam de criminaliteit toe. Tijdens de jaren 1960, Pratt en Whitney Aircraft opende een grote fabriek in de Maromas sectie van Middletown. Tegelijkertijd kochten ontwikkelaars veel van de resterende boerderijen van de stad, waaronder het grootste deel van Oak Grove Dairy, om te herontwikkelen als woonwijken voor lokale werknemers en forenzen naar omliggende steden.In de jaren 70 werd Oddfellows Playhouse opgericht. Het theater trekt jaarlijks honderden jongeren uit de hele staat om op te treden in toneelstukken en andere voorstellingen. The playhouse is een van de weinige jeugdtheaters in de staat Connecticut. Het is gelegen aan 128 Washington Street, om de hoek van Middletown ‘ S Main Street.In de jaren negentig investeerde een partnerschap tussen de stad, de Kamer van Koophandel van Middlesex en de Universiteit van Wesleyan aanzienlijk in de hoofdstraat van Middletown, waardoor het stadsontwerp werd verbeterd en nieuwe bedrijven werden ondersteund. Hun acties hielpen de heropleving van Downtown Middletown. De criminaliteit nam af en er werden nieuwe restaurants en winkels geopend.Het Samuel Wadsworth Russell House on High Street, gebouwd in 1827, werd in 2001 uitgeroepen tot National Historic Landmark. Het Alsop House, ook gelegen aan High Street, en gebouwd in 1840, werd aangewezen als een National Historic Landmark in 2009. Beide gebouwen maken deel uit van de Wesleyan campus.