werkzaamheid en veiligheid op lange termijn van Azathioprine in colitis ulcerosa

Abstract

achtergrond en doelstellingen: Azathioprine (AZA) is een gevestigde behandeling voor colitis ulcerosa (UC). Nochtans, bestaat controverse over zijn doeltreffendheid in het veroorzaken en handhaven van klinische remissie, en de gegevens op lange termijn ontbreken. We bestudeerden de werkzaamheid van AZA in een groot cohort van UC-patiënten die in één enkel centrum werden behandeld.

methoden: Alle UC-patiënten behandeld met AZA werden geïdentificeerd uit een prospectieve elektronische database. We beoordeelden de respons op de behandeling na 4 maanden en het aanhoudende klinische voordeel bij het laatste punt van de follow-up. We onderzochten ook voorspellers van respons en aanhoudend klinisch voordeel, evenals uitkomsten bij degenen die >5 jaar met AZA werden behandeld.

resultaten: het onderzoek omvatte 255 patiënten. Na 4 maanden kregen 207 (81,2%) van de 255 patiënten nog steeds AZA en 163 (63,9%) hadden op de behandeling gereageerd. Op het laatste punt van de follow-up kregen 164 (64,3%) patiënten nog steeds AZA, van wie 154 (60.4%) bereikte blijvend klinisch voordeel. Dit effect hield aan bij 71 patiënten die gedurende >5 jaar AZA kregen, waarvan 61 (85,9%) geacht werden een blijvend klinisch voordeel te hebben bereikt. 26 patiënten moesten in het ziekenhuis worden opgenomen voor een exacerbatie tijdens de behandeling met AZA, 20 patiënten moesten uiteindelijk biologische therapie ondergaan en 21 ondergingen colectomie. Slechts twee (2,8%) van de 71 patiënten die gedurende >5 jaar AZA kregen, hoefden te escaleren naar een biologische therapie, en slechts één (1,4%) vereiste een colectomie.

conclusies: AZA is een veilige en effectieve therapie bij UC-patiënten bij wie 5-aminosalisylaten zowel op korte als op lange termijn falen. Escalatie tot een biologische therapie of colectomie was onwaarschijnlijk bij patiënten die in staat waren om de AZA-behandeling langer dan 5 jaar voort te zetten.

Inleiding

colitis ulcerosa (UC) is een chronische relapsing en remitting levenslange aandoening, gekenmerkt door ontsteking van het dikke darmslijmvlies. Zijn nauwkeurige etiologie blijft obscuur, maar het wordt verondersteld om uit een combinatie van immune-bemiddelde processen en milieufactoren voort te komen.1 de ziekte wordt gekenmerkt door opflakkeringen van ziekteactiviteit, met perioden van rust tussen deze episodes. 5-aminosalicylaten (5-ASA ‘ s) zijn de steunpilaar voor de behandeling van patiënten met lichte tot matige opvlammingen 2 en voor het behoud van remissie bij patiënten met een rustige ziekte,waarbij orale of intraveneuze glucocorticosteroïden gereserveerd zijn voor patiënten met ernstigere opvlammingen van ziekteactiviteit.3

bij patiënten die afhankelijk worden van of resistent worden tegen glucocorticosteroïden, kan de volgende geschikte stap immunomodulatortherapieën zijn, zoals azathioprine (AZA), een thiopurine-analoog.Hoewel AZA echter een gevestigde therapie is in het behandelingsalgoritme van de ziekte van Crohn (CD) en is aangetoond effectief te zijn in de inductie en het behoud van remissie van CD in verschillende prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT ‘ s) 5,6,is de bewijsbasis voor het gebruik ervan bij UC niet sterk. Ondanks dit, wordt het vaak gebruikt in klinische praktijk voor de behandeling van glucocorticosteroid-afhankelijke of vuurvaste UC, en deze benadering wordt aanbevolen door internationale klinische richtlijnen.Uit een systematische beoordeling en meta-analyse van RCT ‘ s met parallelle groepen bleek geen significant effect van AZA bij het induceren van remissie bij actieve UC, hoewel er een statistisch significant voordeel van AZA was bij de preventie van recidief bij rustige UC.9 Het aantal geïncludeerde onderzoeken was echter klein en er was een significante heterogeniteit tussen deze onderzoeken, wat de onzekerheid in de beschikbare gegevens aantoont.Ten dele vanwege dit gebrek aan bewijs, pleiten sommige deskundigen dat bij UC-patiënten bij wie de klinische remissie niet wordt gehandhaafd met 5-ASA ‘ s, onmiddellijke escalatie tot een biologische behandeling de volgende meest geschikte behandelingsstap is.13 echter, sommige RCT ‘ s hebben gemeld slechts bescheiden werkzaamheid van biologische geneesmiddelen in UC,zelfs tijdens langdurige therapie,14, 15 en deze geneesmiddelen zijn duur, terwijl AZA is relatief goedkoop. Verder worden Biologica alleen aanbevolen in het Verenigd Koninkrijk door het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) voor het induceren van remissie van een acute ernstige UC-uitbarsting die niet reageert op glucocorticosteroïden, en niet voor het langdurig behoud van remissie, behalve in uitzonderlijke omstandigheden. Azathioprine blijft daarom de next-line behandeling modaliteit in het behoud van remissie bij UC-patiënten in het Verenigd Koninkrijk, waar 5-ASA ‘ s worden geacht niet effectief te zijn. Daarom hebben we de werkzaamheid van AZA bij UC onderzocht, evenals de resultaten bij degenen die het geneesmiddel gedurende 5 jaar of langer kregen, aangezien gegevens over de werkzaamheid op lange termijn van AZA bij UC schaars zijn.

methoden

2.1. Gegevensverzameling

de studie werd uitgevoerd in Leeds Teaching Hospitals NHS Trust (Leeds, VK), een groot academisch ziekenhuis dat ongeveer 800000 mensen in het noorden van Engeland bedient, dat ook tertiaire verwijzingen ontvangt van andere centra. Alle patiënten met UC die op enig moment AZA voorgeschreven hadden gekregen voor de behandeling van hun UC werden geïdentificeerd via een prospectieve elektronische database die werd onderhouden door onze IBD Verpleegkundige specialisten. Degenen met een acute ernstige episode van UC-activiteit die biologische therapieën hadden gekregen als brug naar Aza-therapie, werden uitgesloten, omdat dit de natuurlijke geschiedenis van de ziekte kan hebben veranderd in plaats van AZA zelf. Het gebruik van biologische therapieën voor chronische relapsing en remitting ziekte is niet routinematig toegestaan in ons centrum, in lijn met mooie begeleiding. Echter, we mogen toepassen op individuele patiënt basis voor het gebruik van deze geneesmiddelen in deze situatie om compassionate redenen, als alle andere medische therapieën hebben gefaald en de patiënt wordt geconfronteerd met colectomie als de enige overgebleven management optie.

de volgende variabelen werden geregistreerd: leeftijd bij diagnose (in jaren) leeftijd bij aanvang van de AZA (in jaren), geslacht, gewicht, thiopurine S-methyltransferase (TPMT) niveau, de duur van de ziekte voor de aanvang van het AZA (in maanden), gelijktijdig gebruik van orale of topische 5-ASA of glucocorticosteroid gebruiken bij het begin van de AZA, roken status bij diagnose, aanwezigheid van extra-intestinale manifestaties, ziekte mate bij diagnose volgens de Montreal classificatie,16 en of de patiënt index presentatie werd met een acute ernstige episode van de UC, zoals gedefinieerd door de symptomen waarvoor opname in het ziekenhuis en de behandeling met intraveneuze glucocorticosteroïden. Alle patiënten in ons centrum met normale TPMT-spiegels worden gestart met AZA met een dosis van 2,0-2,5 mg/kg / dag. Aangezien we op het moment van deze studie geen toegang hadden tot het testen van de thiopurinemetaboliet, hebben we de dosis niet routinematig aangepast, tenzij er bijwerkingen of neutropenie optraden.

we verzamelden ook gegevens over de Aza-dosis, de totale behandelingsduur, of de patiënt 4 maanden na aanvang van de AZA-behandeling een klinische respons had laten zien, of de patiënt op het laatste punt van de follow-up AZA bleef gebruiken en of de patiënt op het laatste punt van de follow-up een blijvend klinisch voordeel bereikte. Het totale aantal opflakkeringen van de ziekteactiviteit waarvoor orale glucocorticosteroïdentherapie nodig was, het aantal UC-gerelateerde ziekenhuisopnames, de noodzaak van escalatie tot biologische therapie en de noodzaak van colectomie tijdens de follow-up werden ook geregistreerd. Gegevens met betrekking tot bijwerkingen, redenen voor het stoppen met AZA en alle nieuwe diagnoses van kanker werden verkregen. We hebben deze eindpunten ook onderzocht bij degenen die > 5 jaar AZA hadden gekregen.

2.2. Resultaten

onze primaire doelen waren het bepalen van de korte en lange termijn efficaciteiten van AZA – therapie bij UC door middel van beoordeling van de klinische respons 4 maanden na aanvang van AZA en het aanhoudende klinische voordeel bij het laatste punt van follow-up van de patiënt. We gebruikten een evaluatietijdstip van 4 maanden voor respons op de therapie, omdat dit in overeenstemming is met de RCT-literatuur over de werkzaamheid van immunosuppressiva voor inductie van remissie bij UC.Aangezien dit een retrospectieve studie was, was het niet mogelijk om de respons of remissie te bepalen aan de hand van klinische indices, zoals het Mayo-scoresysteem voor de beoordeling van colitis ulcerosa-activiteit.18 Patiënten werden daarom beschouwd als te hebben aangetoond een reactie als zij werden geoordeeld, te verbeteren op basis van een evaluatie van de symptomen en hematologische, biochemische, en inflammatoire parameters, alsmede het kunnen afnemen orale glucocorticosteroïden, en te hebben bereikt aanhoudende klinische voordeel als ze goed waren volgens een arts globale beoordeling omvatte een evaluatie van de symptomen en hematologische, biochemische, en inflammatoire parameters, evenals de volledige terugtrekking van orale glucocorticosteroïden. Secundaire doelstellingen van de studie omvatten het beoordelen of instelling van AZA-therapie leidde tot een vermindering van de frequentie van hardere eindpunten, zoals de noodzaak van UC-gerelateerde ziekenhuisopname, escalatie van de therapie naar een biologisch, of de noodzaak van colectomie op enig moment na aanvang van de Aza-therapie. We onderzochten ook de verdraagbaarheid en veiligheid van AZA door het aantal bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling met AZA te beoordelen, evenals ernstige bijwerkingen, waaronder infecties en kanker. We hebben al deze eindpunten alleen onderzocht bij patiënten die >5 jaar AZA kregen.

2.3. Statistische analyse

continue variabelen werden uitgedrukt als medianen met het interkwartielbereik en verhoudingen werden uitgedrukt als percentages. Het statistische verschil in de mediane leeftijd tussen responders en non–responders werd geanalyseerd met behulp van de Mann-Whitney u-test. Categorische variabelen werden vergeleken tussen responders en non-responders met behulp van de χ2-test. Voorspellers van respons op AZA na 4 maanden en aanhoudend klinisch voordeel op het laatste punt van de follow-up werden onderzocht met behulp van univariate en multivariate analyse, met resultaten uitgedrukt als odds ratio ‘ s (ORs) met 99% betrouwbaarheidsintervallen (CIs). Vanwege meerdere analyses werd een p-waarde van <0,01 statistisch significant geacht. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS Voor Windows versie 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

resultaten

3.1. Patiëntenkenmerken bij aanvang

er waren 255 patiënten (141 mannen, mediane leeftijd bij diagnose UC 35 jaar ) met een diagnose UC die op enig moment tot November 2012 Aza voorgeschreven kregen en die in het onderzoek werden opgenomen. De demografische en klinische kenmerken van de patiënt worden weergegeven in Tabel 1.Er waren 57 patiënten (22,4%) bij wie de index een acute, ernstige episode van UC vertoonde, gedefinieerd als symptomen die ziekenhuisopname noodzakelijk maakten en intraveneuze glucocorticosteroïden nodig hadden. Eenendertig (12,2%) patiënten hadden een ziekte die beperkt was tot het rectum (E1), 113 (44).3%) had een ziekte distale miltbuiging (E2) en 111 (43,5%) had een ziekte die zich uitstrekte tot proximale miltbuiging (E3). Azathioprine werd gestart op een mediane leeftijd van 42 jaar (IQR 29-53 jaar) binnen een mediane tijd van 24 maanden (IQR 8-84 maanden) na een diagnose van UC. Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden beschreven in Tabel 1. De gemiddelde Aza-dosis bij aanvang was 1,7 mg/kg / dag. De mediane duur van de AZA-behandeling bij alle patiënten was 30 maanden (IQR 7-64, 8 maanden), met een gemiddelde Aza-dosis op het laatste punt van de follow-up van 1,85 mg/kg/dag. TPMT-spiegels werden gecontroleerd bij 232 (91,0%) patiënten. Achttien (7,1%) patiënten hadden heterozygote TPMT-deficiëntie.

3.2. Respons op de behandeling na 4 maanden

tweehonderd zeven (81,2%) van de 255 patiënten bleven op 4 maanden met AZA behandeld (figuur 1). Hiervan kregen 71 (34,3%) het geneesmiddel gedurende >5 jaar en 136 (65,7%) gedurende ≤5 jaar. Van deze 207 patiënten werd aangenomen dat 163 (63,9%) een klinische respons hadden bereikt. Slechts twee van de 48 patiënten die na 4 maanden met AZA waren gestopt, werden beschouwd als non-responders. 46 (18.0%) ervoeren bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van AZA (Tabel 2).

de mediane leeftijd bij diagnose bij responders was 35 jaar (IQR 24-46 jaar) vergeleken met 28,5 jaar (IQR 20-41 jaar) bij non-responders (p = 0,03). Non-responders waren eerder Mannelijk (72,7% versus 52,1%, p = 0,02) en hadden een ziekte die zich uitstrekte tot de proximale miltbuiging (56,8% versus 39,9%, p = 0,04). Na univariate analyse waren er trends naar vrouwelijk geslacht (of 0,41 voor mannen versus Vrouwen; 99% BI 0,16-1,07), hogere leeftijd bij diagnose (of 1,03 per jaar; 99% BI 1,00–1,06), lager gewicht (of 0,98 per kg; 99% BI 0,96–1,01) en behandeling met topische 5-ASA ‘ s (of 3,17 voor gebruikers versus niet–gebruikers; 99% BI 0,76-13,3) die de waarschijnlijkheid van respons voorspelde na 4 maanden (Tabel 3). Echter, na multivariate analyse bleef alleen de trend voor gewicht behouden (of 0,97; 99% BI 0,94–1,01).

3.3. Aanhoudend klinisch voordeel op het laatste punt van de follow-up

er waren 164 (64,3%) van de 255 patiënten die nog steeds AZA kregen op het laatste punt van de follow-up, van wie 154 (60,4%) geacht werden een aanhoudend klinisch voordeel te hebben bereikt (Figuur 2). Van de 44 patiënten die na 4 maanden niet hadden gereageerd op AZA maar die het geneesmiddel bleven gebruiken, bereikten er 28 (63,6%) blijvend klinisch voordeel. De mediane leeftijd bij de diagnose van patiënten die een aanhoudend klinisch voordeel bereikten, was 35 jaar (IQR 25-46 jaar), tegenover 21,5 jaar (IQR 16-33 jaar) bij degenen die dat niet deden (p = 0,007). Degenen die geen blijvend klinisch voordeel hadden, hadden meer kans op een ziekte die proximale miltbuiging vertoonde, hoewel dit niet statistisch significant was (60,0% versus 47,6%, p = 0,25). Een hogere leeftijd bij de diagnose was de enige voorspeller van aanhoudend klinisch voordeel na een univariate analyse (of 1,03 per jaar; 99% BI 1,00–1,07) (Tabel 4). Er waren geen statistisch significante voorspellers na multivariate analyse. Van de 71 patiënten die het geneesmiddel gedurende >5 jaar hadden gekregen, werd aangenomen dat 61 (85,9%) blijvend klinisch voordeel hadden verkregen. Een Kaplan–Meier-analyse van het percentage personen met een aanhoudend klinisch voordeel tot 120 maanden wordt gegeven in Figuur 3.

3.4. Noodzaak voor escalatie van de behandeling

vijftig (19,6%) van de 255 patiënten hadden één kuur orale glucocorticosteroïden nodig tijdens de behandeling met AZA, 27 (10,6%) hadden twee kuren nodig en 26 (10,2%) hadden drie of meer kuren nodig. Zesentwintig (10,2%) patiënten werden in het ziekenhuis opgenomen voor een opflakkering van UC waarbij intraveneuze glucocorticosteroïden nodig waren, 20 (7.8%) vereiste escalatie tot een biologische therapie en 21 (8,2%) ondergingen colectomie tijdens de follow-up. In totaal ondervonden 50 (19,6%) patiënten één of meer van deze drie eindpunten. Van de 71 die het geneesmiddel gedurende >5 jaar hadden gekregen, werden er 11 (15,5%) op enig moment tijdens de follow-up opgenomen in het ziekenhuis met een opflakkering van UC waarvoor intraveneuze glucocorticosteroïden nodig waren, maar slechts twee (2,8%) moesten escaleren naar een biologische therapie en slechts één (1,4%) moest een colectomie ondergaan. Twaalf (16,9%) patiënten ondervonden één of meer van deze drie eindpunten.

3.5. Resultaten na vrijwillige stopzetting van AZA

zeven patiënten stopten vrijwillig met AZA omdat zij zich klinisch goed voelden. Zes van deze patiënten bleven gezond en werden geacht in klinische remissie te zijn gebleven op het laatste punt van de follow-up. De gemiddelde duur van de behandeling met AZA voorafgaand aan de stopzetting was 57,6 maanden (spreiding 10-108 maanden). Eén patiënt recidiveerde na stopzetting van de behandeling met AZA na 40 maanden en herstartte vervolgens de behandeling met AZA.

3.6. Bijwerkingen

in totaal ondervonden 74 (29,0%) patiënten bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van AZA. Bij 46 (18,0%) patiënten traden deze op binnen 4 maanden na het begin van de AZA (Tabel 2). De meest voorkomende bijwerkingen waren myelotoxiciteit (7,1%), waarbij één geval resulteerde in sepsis en ziekenhuisopname binnen 1 maand na aanvang van de AZA, hepatotoxiciteit (5,5%), griepachtige ziekte (5,1%) en gastro-intestinale stoornissen, voornamelijk misselijkheid of braken (4,7%). Er waren drie gevallen van nonmelanoom huidkanker (1,2%). Twee van deze patiënten zetten de behandeling met AZA voort na chirurgische excisie van de kanker. De gemiddelde duur van de behandeling met AZA in de gevallen van nonmelanoom huidkanker was 83 maanden. Er was één geval van borstkanker, cerebrale tumor en colorectale kanker.

van de 28 patiënten die bijwerkingen ondervonden die leidden tot stopzetting van AZA 4 maanden na het begin, traden er drie op bij patiënten die aza kregen gedurende > 5 jaar (elk één geval van hepatotoxiciteit, neutropenie en nonmelanoom huidkanker). De overige 25 gevallen traden op bij patiënten die gedurende ≤5 jaar AZA kregen.

discussie

dit onderzoek heeft zowel de korte – als langetermijneffecten als de veiligheid van AZA gerapporteerd, en beoordeelde voorspellers van respons en aanhoudend klinisch voordeel in een cohort van 255 patiënten met UC die werden behandeld in een groot academisch ziekenhuis in het Verenigd Koninkrijk. We beoordeelden deze eindpunten ook bij degenen die het geneesmiddel gedurende > 5 jaar kregen. Bijna twee derde van de patiënten die na 4 maanden Aza bleven gebruiken, bereikte een klinische respons en op het laatste punt van de follow-up werd aangenomen dat 60% een blijvend klinisch voordeel had bereikt. We waren niet in staat om voorspellers van respons of aanhoudende klinische voordelen met AZA te identificeren, anders dan een trend voor een lager gewicht. Azathioprine bleef ook werkzaam op de lange termijn, zonder significant verschil in aanhoudend klinisch voordeel tussen degenen die aza gedurende >5 jaar kregen en degenen die aza gedurende ≤5 jaar kregen. Ongeveer 30% van de patiënten stopte met de drug als gevolg van ondraaglijke bijwerkingen. Bijna 20% van de patiënten ondervond één of meer van de drie meer rigoureuze eindpunten van UC-gerelateerde ziekenhuisopname, de noodzaak van escalatie naar biologische therapie of de noodzaak van colectomie.

sterke punten van deze studie omvatten het aantal behandelde patiënten, waardoor dit een van de grootste onderzoeken in één centrum is om de werkzaamheid en veiligheid van AZA bij UC te beoordelen. Bovendien is dit een van de weinige studies om het effect van een behandeling met AZA na 5 jaar op de natuurlijke geschiedenis van de ziekte te beoordelen. Beperkingen van de studie omvatten de retrospectieve aard van de gegevensverzameling, in die zin dat de Algemene beoordeling door de arts werd gebruikt om de klinische respons na 4 maanden te beoordelen en het aanhoudende klinische voordeel op het laatste punt van de follow-up in plaats van een nauwkeuriger beoordelingsinstrument, zoals het Mayo-scoresysteem voor de beoordeling van colitis ulcerosa-activiteit. Echter, onze studie onderzocht ook een aantal hardere eindpunten, waaronder het effect van AZA op de behoefte aan UC-gerelateerde ziekenhuisopname, escalatie naar biologische therapie, en de behoefte aan colectomie.

het percentage langdurig klinisch voordeel dat we waargenomen hebben, komt overeen met een andere retrospectieve studie met 346 UC-patiënten behandeld met AZA uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk, waarin een remissiepercentage van 58% werd gerapporteerd.Er zijn echter aanzienlijke verschillen in werkzaamheid gemeld in andere studies, variërend van ongeveer 40% tot 95%. Dit verschil kan gedeeltelijk worden verklaard door het relatief kleine aantal deelnemers aan de meeste studies, evenals inconsistenties in de criteria die worden gebruikt om klinische respons of remissie te definiëren.In een meta-analyse van 30 Niet-gecontroleerde studies (n = 1632) en zeven gecontroleerde studies (n = 213) werd de werkzaamheid van het gebruik van thiopurine bij UC geëvalueerd.Gepoolde inductie-en behoud van remissiepercentages waren respectievelijk 65% en 76% voor de niet-gecontroleerde onderzoeken en respectievelijk 73% en 60% voor de gecontroleerde onderzoeken. Dit is in grote lijnen in overeenstemming met de resultaten van onze eigen studie. Zoals de auteurs van deze meta-analyse echter erkennen, was er een significante heterogeniteit tussen de studies, met beperkingen die het kleine aantal deelnemers en de relatief korte duur van individuele studies omvatten, wat de onzekerheid in de beschikbare gegevens benadrukt.

vierenzestig patiënten kregen aza gedurende > 5 jaar, waardoor dit een van de grootste cohorten is waarin lange-termijn uitkomsten van UC-patiënten die Aza kregen werden onderzocht. Onze studie toont een aanhoudend klinisch voordeel aan van > 85% bij de patiënten die nog steeds langer dan 5 jaar AZA krijgen, waarbij slechts twee van deze patiënten moeten escaleren naar een biologische therapie en slechts één die colectomie nodig heeft. Deze gegevens suggereren dat AZA op langere termijn effectief is in het in stand houden van klinische remissie. Dit is in overeenstemming met andere studies die melding hebben gemaakt van de werkzaamheid op lange termijn van AZA bij UC. In een studie uitgevoerd door Fraser et al.62% van de patiënten die na 5 jaar nog steeds AZA kregen, bleef in klinische remissie. Dit nam toe tot ongeveer 81% als de patiënten die slechts kortdurende recidieven ondervonden werden opgenomen. In een Europees multicenter onderzoek onder 358 UC-patiënten die melding maakten van het glucocorticosteroïdsparend effect van langdurige Aza-therapie, was er een verlaging van de mediane dosis prednisolon per maand van 63 mg gedurende de eerste 4 jaar van de behandeling tot een mediane dosis van 0 mg per maand wanneer de Aza-therapie langer dan 4 jaar werd verlengd.25

bijwerkingen die leidden tot stopzetting van AZA traden op bij 29% van de patiënten, wat in overeenstemming is met andere gepubliceerde studies.19,25-29 Meer dan 60% hiervan trad op binnen 4 maanden na het begin van de AZA, wat erop wijst dat AZA waarschijnlijk goed wordt verdragen na deze periode. De meest voorkomende oorzaken van het stoppen met AZA op het laatste punt van de follow-up waren myelotoxiciteit en hepatotoxiciteit, wat de noodzaak benadrukt van regelmatige bloedtesten bij patiënten die langdurig met AZA worden behandeld. Geruststellend waren er geen gevallen van geneesmiddelgerelateerde mortaliteit en was er slechts één geval van neutropene sepsis. Azathioprine bleek ook op lange termijn goed te worden verdragen, waarbij slechts drie van de bijwerkingen die leidden tot stopzetting van AZA optraden na 5 jaar behandeling met AZA. Een deel van de verklaring voor de goede verdraagbaarheid van AZA die we in onze cohort hebben waargenomen, kan het feit zijn dat we TPMT-spiegels hebben gemeten bij >90% van onze patiënten, waardoor de incidentie van neutropenie tot een minimum werd beperkt. Op het moment van deze studie had onze eenheid geen toegang tot het testen van de thiopurinemetaboliet. Gegevens suggereren dat het gebruik van thiopurine de werkzaamheid verbetert en de door thiopurine geïnduceerde toxiciteit vermindert.De introductie van deze test kan daarom resulteren in een meer geïndividualiseerde benadering van AZA-therapie en kan de werkzaamheid verbeteren en de toxiciteit verminderen.

concluderend kunnen wij vaststellen, dat AZA was een veilige en effectieve behandeling in een cohort van patiënten met UC, van wie driekwart was geworden, hetzij afhankelijk van of resistent aan glucocorticosteroïden, met <20% van alle patiënten die begonnen met de drug te gaan naar harde eindpunten, zoals de noodzaak voor UC-gerelateerde ziekenhuisopname, escalatie van de therapie tot een biologische, of de noodzaak voor colectomie op enig moment na aanvang van AZA therapie. Bovendien werd behandeling met AZA gedurende > 5 jaar goed verdragen en resulteerde in langdurig aanhoudend klinisch voordeel, met lage percentages van escalatie van de behandeling en colectomie.

Financiering

Geen.

verklaring inzake belangenconflicten

Dr. PJ Hamlin heeft zitting gehad in adviesraden voor Schering-Plough/MSD Pharmaceuticals. Dr. AC Ford heeft de kosten van sprekers ontvangen van MSD en Shire Pharmaceuticals.

auteursverklaring

SA, TC en RS verzamelden de gegevens voor het onderzoek. SA en RS analyseerden de gegevens en RS schreef de eerste versie van het manuscript. RS, PJH en ACF hebben latere ontwerpen bewerkt. RS is Garant en heeft de definitieve versie van het manuscript goedgekeurd.