niedobór czynnika XIII
czynnik XIII jest enzymem transglutaminazy o wielu rolach obejmujących jego zdolność do krzyżowania białek w osoczu, macierzy naczyniowej, komórkach śródbłonka, płytkach krwi i monocytach. Oprócz utrzymania prawidłowej hemostazy, FXIII odgrywa rolę w miażdżycy, gojeniu się ran, zapaleniu i ciąży (Hsieh and Nugent, 2010).
czynnik XIII krąży w osoczu jako białko tetramerowe. Ma dwie katalityczne podjednostki a i dwie niekatalityczne podjednostki B lub podjednostki nośne (Schwartz et al., 1973). Połowa całkowitej ilości czynnika XIII we krwi pełnej znajduje się w obrębie płytek krwi(McDonagh i wsp ., 1969). Wewnątrzkomórkowy czynnik XIII-A2 jest przechowywany w postaci homodimeru. Po uwolnieniu łączy się z czynnikiem XIII-B2, tworząc kompleks tetramerowy (czynnik XIII-A2B2), który stabilizuje nowo utworzony skrzep przez usieciowanie włókien fibrynowych, a także usieciowanie płytek krwi do czynnika von Willebranda, czynnika V i fibrynogenu (Nagy i in., 2009). Czynnik XIII-A zawiera miejsce aktywacji enzymu i jest syntetyzowany przez komórki krwiotwórcze i hepatocyty (Wolpl i wsp., 1987). Czynnik XIII-B zapobiega degradacji proteolitycznej i inaktywacji czynnika XIII-A2. Czynnik XIII-B jest wytwarzany głównie w wątrobie (Wolpl i wsp., 1987).
czynnik XIII jest aktywowany przez rozszczepienie trombiny podjednostek A. W przeciwieństwie do aktywacji czynnika XIII w osoczu, aktywacja czynnika XIII w płytkach krwi zależy od wysokiego stężenia wewnątrzkomórkowego Ca2+ powodującego zmianę konformacji nieproteolitycznej czynnika XIII do postaci aktywnej. Aktywowany czynnik XIII-A2 następnie sieciuje fibrynę (Pisano i wsp ., 1968).
oprócz fibryny, czynnik XIII krzyżuje wiele innych cząsteczek zaangażowanych w hemostazę i antyfibrynolizę, takich jak alfa2-antyplazmina (A2-AP), PAI-2 i Tafi (Lorand, 2001), a także czynnik von Willebranda, Czynnik V, witronektyna, winkulina, miozyna i aktyna (Anwar i Miłoszewski, 1999). Osoczowy czynnik XIII wiąże się z glikoproteiną lIb / IlIa na płytkach krwi i integryną Alfa (v)beta3 na komórkach śródbłonka (Dardik i wsp ., 2002). FXIII odgrywa również rolę w gojeniu się ran przez wiązanie białek fibronektyny i kolagenu (Ariens et al., 2002). Czynnik XIII-A2 jest również wytwarzany w łożysku, gdzie odgrywa ważną rolę w adhezji łożyska (Asahina i wsp ., 2007).
niedobór czynnika XIII jest rzadkim autosomalnym recesywnym zaburzeniem krwawienia z częstością 1 na 1-3 milionów osób (Ichinose, 2001). Większość pacjentów z niedoborem czynnika XIII ma mutacje w genie czynnika XIII – a (F13A). Większość mutacji to mutacje missense, powodujące nieregularne fałdowanie i niestabilność zmienionego białka (Hsieh and Nugent, 2010). W genie czynnika XIII-B (F13B) opisano bardzo niewiele mutacji.
u pacjentów z ciężkim niedoborem FXIII (<1%) występują krwawienia w stawach lub tkance miękkiej, samoistne krwotoki wewnątrzczaszkowe, słabe gojenie się ran i samoistne poronienia. Ponad połowa pacjentów (57%) występuje z krwawieniem podskórnym, a następnie z opóźnionym krwawieniem z pępowiny (56%) (Ivaskevicius i wsp., 2007). Częstość występowania krwotoku wewnątrzczaszkowego wynosi 25-35%. Krwawienie pooperacyjne po 24-48 godzinach jest często obserwowane u pacjentów z niedoborem czynnika XIII z powodu wczesnej fibrynolizy spowodowanej słabym sieciowaniem fibryny. Heterozygotyczne u pacjentów z łagodniejszymi niedoborami występują wybroczyny i krwawienia z błon śluzowych.
homozygotyczny wrodzony niedobór FXIII może być spowodowany wadami f13a (wada typu 2) lub f13b (wada typu 1). Pacjenci z niedoborem czynnika XIII-A (Typ 2) mają znacznie większą skłonność do krwawień u pacjentów z niedoborem czynnika XIII-B (brak czynnika XIII-B). Różnica jest spowodowana zachowanym wewnątrzkomórkowym czynnikiem XIII-A u pacjentów z typem 1.
nabyty niedobór czynnika XIII odnotowano w kilku chorobach z powodu zmniejszonej syntezy lub zwiększonego zużycia czynnika XIII. choroba wątroby jest główną przyczyną zmniejszonej produkcji czynnika XIII, podczas gdy stany zapalne, takie jak choroba zapalna jelit lub posocznica, mogą powodować zwiększoną miejscową proteolityczną degradację czynnika XIII (Board et al., 1993). Niektóre leki (izoniazyd, penicylina i fenytoina)były związane z rozwojem inhibitorów czynnika XIII (Tosetto et al., 1993).
ponieważ u pacjentów z niedoborem czynnika XIII tworzenie się skrzepu jest prawidłowe, standardowe testy przesiewowe, takie jak PT, aPTT, poziom fibrynogenu, liczba płytek krwi i czas krwawienia, są prawidłowe. Diagnozę można postawić poprzez jakościowe badanie funkcji czynnika XIII z wykorzystaniem rozpuszczalności skrzepu w 5 M moczniku i 1% kwasie monochlorooctowym, jednak badanie to jest czułe tylko przy skrajnie niskich poziomach (<1-3%) (Anwar i Miłoszewski, 1999). Potwierdzające badania ilościowe można wykonać przy użyciu dostępnych na rynku testów enzymatycznych lub testów immunologicznych podjednostki A.
aby zapobiec powikłaniom krwawieniowym, poronieniom, a zwłaszcza zagrażającemu życiu krwotokowi wewnątrzczaszkowemu, konieczna byłaby terapia przez całe życie. Leczenie polega na terapii zastępczej, którą można osiągnąć za pomocą koncentratu czynnika XIII (Fibrogammin P lub Koryfact; CSL Behring, Marburg, Niemcy), krioprecypitatu lub produktów plazmatycznych. Długi okres półtrwania endogennego czynnika XIII (od 7 do 13 dni) pozwala na wymianę co 4-6 tygodni. Typowa dawka to 40 IU kg−1 koncentratu czynnika XIII, jeden worek krioprecypitatu na 10-20 kg lub produkty osocza 10 ml kg−1. Zastąpienie czynnika XIII ma kluczowe znaczenie w okresie ciąży, a stężenie czynnika XIII w osoczu musi być utrzymywane powyżej 10%, aby zapobiec samoistnym poronieniom (Kadir i wsp ., 2009). Okres półtrwania koncentratu czynnika XIII-A zmniejsza się nawet do 1,8 dnia w późnym okresie ciąży (32 tygodnie ciąży) (Kadir i wsp., 2009). Podczas porodu zaleca się dawkę przypominającą, aby osiągnąć poziom czynnika XIII w osoczu 30%, Aby uniknąć powikłań krwawienia (Asahina i wsp ., 2007).
Acquired factor XIII deficiency can be managed with immune modulation therapy – steroids, intravenous immunoglobulin, rituximab, or plasmapheresis.