fibrose quística (CF) é uma doença genética autossómica recessiva devido a mutações no gene codificador para a proteína condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR). As mutações no gene da TFTR podem causar uma redução da função proteica da TFTR, conduzindo a um transporte anormal de cloreto e bicarbonato em epitélios, resultando em Propriedades muco anormais e uma doença multirorgana dominada por anomalias respiratórias e gastrintestinais . O nível da função proteica TFTR é um determinante importante da doença em seres humanos e os doentes com CF que transportam duas mutações de TFTR causadoras de doença têm normalmente níveis muito baixos de proteína TFTR funcional. Os portadores de uma única mutação CFTR (também chamados portadores CF) expressam 50% da função proteica CFTR, um nível que foi considerado suficiente para se manter saudável . As transportadoras CF representam aproximadamente 1 em 35 caucasianas nos EUA, representando mais de 10 milhões de indivíduos . Os portadores de CF são geralmente informados de que estão em risco de transmitir a mutação aos seus filhos e/ou de ter um filho com CF; também são informados de que a existência de uma mutação genética CFTR não causa sintomas . Suspeita-se mesmo que uma única mutação de TFTR proporcione uma vantagem selectiva, uma vez que os portadores de CF podem suportar a diarreia secreta melhor do que os indivíduos não Portadores, o que conduz a uma possível protecção contra a cólera . Esta última conclusão foi sugerida para explicar a alta taxa de portadores de CF em populações caucasianas .
vários estudos relataram o aumento das taxas de portadores de CF em coortes de doentes com bronquiectase, rinossinusite crónica/polipose nasal, ou pancreatite crónica idiopática, questionando possíveis papéis de uma mutação TFTR única na fisiopatologia destas doenças (como revisto anteriormente ). No presente número do Jornal respiratório Europeu, Çolak et al. optaram pela abordagem inversa: a hipótese era de que os transportadores de CF poderiam estar em maior risco de morte ou de doença. Os autores genotiparam 108 035 indivíduos brancos dinamarqueses seleccionados aleatoriamente do estudo da população geral de Copenhaga para a mutação PHE508DEL CFTR (a mutação CFTR mais prevalente em todo o mundo) e procuraram morbilidade e mortalidade, utilizando questionários (para bronquite crónica), espirometria e bases de dados medico-administrativas. Os autores encontraram 2858 (3%) Portadores de um único Alelo Phe508del CFTR, correspondendo a uma prevalência de 1 em 38 indivíduos. As transportadoras e não transportadoras do alelo Phe508del CFTR tinham uma sobrevivência global comparável. No entanto, portadores da Phe508del CFTR alelo tiveram aumento do risco de bronquite crônica (multivariável odds ratio ajustada de 1,31), bronquiectasias (multivariável hazard ratio ajustada de 1.88) e câncer de pulmão (multivariável hazard ratio ajustada de 1,52). Os autores também descobriram que portadores do alelo Ph508del CFTR tinham tendências não significativas para maior risco na rinossinusite crônica, pneumotórax espontâneo e infertilidade masculina (todas encontradas em indivíduos com CF). No entanto, não relataram qualquer associação para insuficiência respiratória, pancreatite aguda ou crónica, cirrose hepática, cancro gástrico ou colorectal.
o estudo de Çolak et al. tem algumas limitações: os autores limitaram a análise à mutação CFTR mais prevalente (Phe508del), presumivelmente para reduzir o custo do estudo. Embora seja improvável que um importante número de portadores de FC teve uma segunda doença-causando mutação CFTR (como a maioria dos pacientes com FC são diagnosticados e seguidos na Dinamarca) parece ser possível que algumas pessoas sem um Phe508del mutação CFTR tinha outro não Phe508del mutação CFTR. Como estas pessoas teriam sido classificadas no grupo não portador, a escolha de limitar a análise aos portadores da mutação Phe508del pode ter reduzido o risco aumentado de doença atribuído aos portadores de uma única mutação CFTR. Além disso, mesmo neste grande estudo de coorte, o significado estatístico das Associações pode ter sido afectado pelo número de doentes no coorte, especialmente no caso de doenças raras (p.ex., pancreatite crónica). O risco de desclassificação, devido à limitação do estudo à mutação Phe508del, e o tamanho da amostra podem ter sido responsáveis por alguns resultados surpreendentes, como a associação não significativa com pancreatite crónica e cancro colorectal. A constatação de que o cancro do pulmão é aumentado em portadores de uma mutação de Phe508del também é surpreendente, porque o risco de cancro gastrointestinal, mas não o risco de cancro do pulmão, foi encontrado aumentado em doentes com CF . No entanto, a população do FC ainda é relativamente jovem e tem geralmente uma baixa exposição ao fumo do cigarro, enquanto os pacientes no presente estudo eram mais velhos e fortemente expostos ao fumo do cigarro. Isto sublinha a importância de controlar os factores de risco, como o fumo de cigarros, em doentes com CF, especialmente porque se prevê o envelhecimento da população CF em muitos países .
os dados elegantes de Çolak et al. fornecer um complemento interessante a um estudo publicado recentemente por Miller et al. , a OMS identificou 19 802 transportadoras CF utilizando uma base de dados administrativa dos EUA e combinou cada transportadora com cinco controlos. Os autores relataram um aumento significativo do risco de 57 condições relacionadas com CF, incluindo bronquite crónica e bronquiectase, infertilidade masculina e pancreatite . Embora existam diferenças metodológicas entre estes estudos, que podem explicar algumas discrepâncias nos resultados (por exemplo, o aumento do risco de pancreatite foi significativo no estudo de Miller et al. mas não no presente estudo de Çolak et al. ), ambos os estudos desafiam o dogma de que os portadores de CF são assintomáticos. Com efeito, ambos os estudos relataram um risco relativo aumentado de múltiplas doenças nos portadores de CF em comparação com os não portadores. O que é importante é que o risco absoluto de doença se manteve baixo em ambos os estudos, indicando que a maioria dos portadores de CF permanecerão assintomáticos . Por exemplo, apenas 322/2858 (11,2%) portadores da mutação Phe508del desenvolveram bronquite crónica no estudo de Çolak et al. . Mesmo quando se olha para o risco de várias doenças, como no estudo de Miller et al. , apenas uma minoria dos transportadores CF desenvolveu pelo menos uma destas doenças .
os estudos de Çolak et al. e Miller et al. fornecer provas epidemiológicas do aumento do risco de doenças múltiplas (na maioria das vezes relacionadas com sistemas respiratórios, gastrointestinais e pancreáticos) nos portadores de CF. Curiosamente, vários estudos fornecem plausibilidade biológica para estes achados, ligando Portadores de CF a anormalidades biológicas específicas. O transporte de cloreto epitelial pareceu anormal em portadores de CF, como evidenciado por uma concentração de cloreto de suor superior à normal , e por medições anormais da diferença do potencial nasal em portadores de CF com bronquiectase em comparação com pacientes com bronquiectase mas sem mutação CFTR . Os dados obtidos em programas de rastreio de recém-nascidos relataram concentrações de tripsinogénio imunoreactivo no sangue mais elevadas nos portadores do CF comparativamente ao normal, indicando anomalias pancreáticas. Moriceau et al. descobriu-se que tanto as crianças com CF como os seus pais, que são obrigados heterozigotos para mutações CFTR, demonstraram apoptose neutrófilos retardada em comparação com controlos saudáveis. Evidências recentes sugerem ainda que a disfunção da TFTR também poderia ser adquirida: a exposição ao tabagismo pode induzir disfunção da TFTR no epitélio das vias aéreas e sistemicamente ; a infecção viral, os produtos bacterianos e as proteases neutrofil também podem resultar em função TFTR defeituosa. Epigenetic CpG island hypermethylation of the CFTR gene turns off its transcriptional expression . Assim, parece possível que os portadores de CFT tenham reduzido a função proteica CFTR à nascença e que a exposição ambiental/regulação epigenética possa resultar em uma maior redução da função proteica CFTR, levando à doença em pacientes selecionados. Também é possível que múltiplos defeitos genéticos possam contribuir para a doença nos portadores de CF. Por exemplo, tem sido sugerido que a combinação de mutações no gene do canal epitelial de sódio (ENaC) e no gene CFTR predispõe à bronquiectase com transporte anómalo de iões epiteliais . Esta hipótese, que é representada na Figura 1, explicaria por que apenas um subconjunto de portadores de CF desenvolvem doenças, enquanto a maioria dos portadores de CF permanecem assintomáticos.