genom att utföra en rutinmässig genetisk screening på 66 patienter med en ärftlig form av klubbfot, Christina Gurnett, MD, PhD, en pediatrisk genetiker i Washington University och neurolog vid St.Louis Children ’ s Hospital, och hennes kollegor fann avvikelser i en region av kromosom 17 hos fyra patienter. Tre av patienterna hade små återkommande DNA-duplikationer, och en hade en liten återkommande DNA-deletion på kromosom 17.
”vad vi lär oss om fosterskador är att för vissa gener som är involverade i mycket tidig fosterutveckling, om du har antingen för mycket eller för lite av dem, kan du utveckla samma tillstånd”, säger Gurnett. ”Detta verkar vara fallet för clubfoot.”
resultaten kommer att publiceras i Juli 9-numret av American Journal of Human Genetics.
forskarna körde ett test som vanligtvis används för att utvärdera barn för neuroutvecklingsstörningar som autism som kallas en kromosomal mikroarray. Gurnett, biträdande professor i neurologi, barnläkare och ortopedisk kirurgi, sa att detta är första gången forskare har använt denna typ av test specifikt för isolerad klubbfot.
”eftersom få gener tidigare har varit inblandade i klubbfot, representerar denna upptäckt den vanligaste orsaken till isolerad klubbfot som hittills hittats”, säger Gurnett. ”Denna teknik kan användas omedelbart för genetisk testning.”
nästan en av 1000 barn föds med klumpfot och en fjärdedel av dem har en familjehistoria av fosterskador, vilket gör att ben och leder i foten anpassas felaktigt. Villkoren uppträder hos pojkar dubbelt så ofta som hos tjejer. Om de inte behandlas går de drabbade på utsidan av fötterna, vilket kan leda till långvarig smärta och funktionshinder. Standardbehandling för mildare former av klumpfot innebär skonsam manipulation och gjutning av fötterna under flera veckor sedan bär ett stag i flera år. Behandling för svårare former kräver kirurgi.
ursprungligen undersökte Gurnett och hennes forskargrupp, inklusive Matthew B. Dobbs, MD, docent i ortopedisk kirurgi vid School of Medicine, DNA från 40 patienter med ärftlig klubbfot. Två befanns ha nästan identiska DNA-duplikationer på kromosom 17 i en region som tidigare var kopplad till lemmavvikelser, utvecklingsförseningar och hjärtfel. Att DNA-duplicering inte hittades i DNA hos 700 kontrollpersoner utan klubbfot.
de screenade sedan ytterligare 26 patienter och hittade en annan klumpfotpatient med dubbelarbete i kromosom 17 och en med en deletion, vilket resulterade i fyra patienter på 66 screenade med defekter på kromosom 17.
för att bestämma att de kromosomala duplikationerna ärvdes, körde laget samma test på 10 familjemedlemmar av de tre patienterna med duplikationerna. Alla familjemedlemmar som hade klubbfot och dubbelarbete var män. En kvinnlig familjemedlem med dubbelarbete hade höftledsdysplasi men inte klumpfot.
Dobbs säger att resultaten kan leda till ortopediska kirurger att överväga detta lättillgängliga genetiska screeningtest för barn som har ärvt klubbfot och kan vara i riskzonen för höftavvikelser.
” våra resultat är signifikanta genom att de var närvarande i 6 procent av familjära clubfootfall som testades och var associerade med clubfeet som var styva och benägna till en svår behandlingskurs”, säger Dobbs. ”Höftavvikelser, inklusive höftdysplasi, sågs också hos några av patienterna. Dessa genetiska fynd kan tillåta ortopediska kirurger att bättre förutsäga svar på klumpfot behandling och även för att identifiera en klumpfot patientgrupp som kan behöva noggrann höftscreening samt.”
i en studie från 2008 fann Gurnett och Dobbs att en mutation i PITX1, en gen som är kritisk för tidig utveckling av nedre extremiteter, var kopplad till klubbfot hos människor. Det var den första genen som var inblandad som en orsak till födelsedefekten, och Gurnett sa att det verkar vara relaterat till de abnormiteter som de nu har hittat på kromosom 17.
”det finns två gener som är kända för att vara involverade i lemutveckling som ligger inom kromosom 17-regionen,” säger Gurnett. ”PITX1-genen råkar slå på en av dessa gener, TBX4. Båda generna spelar en roll i benutvecklingen, men är inte involverade i utvecklingen av armen och förklarar varför klubbfot bara påverkar benet. Vi börjar förstå den genetiska vägen genom vilken clubfoot utvecklas, och vi tror att det är en abnormitet av mycket tidig lemmutveckling, förmodligen under graviditetens första trimester.”
medan TBX4 är den mest sannolika kandidaten i kromosom 17-regionen kopplad till klubbfot, sa Gurnett att mer forskning och data behövs.
”vi kan slå toppen av isberget”, säger hon. ”Nu när vi har identifierat en viss genavvikelse som dessa patienter har gemensamt, tittar vi på röntgenstrålar i fötterna och andra ben för att få fler ledtrådar om vad som händer hos dessa och andra patienter.”
de screenar nu DNA från 1000 patienter med klubbfot för att leta efter ytterligare DNA-dupliceringar eller deletioner på kromosom 17.
finansiering för denna forskning tillhandahölls av Shriners Hospital for Children, Children ’s Discovery Institute, St. Louis Children’ s Hospital Foundation, National Institutes of Health, March of Dimes Basil O ’ Connor Starter Scholar Research Award, ortopedisk forskning och Utbildningsstiftelse och Pediatric Orthopaedic Society of North America.