Läkemedelsmålreceptorgener i kardiologi
millenium1-receptorer finns i hjärtat och njurarna, där de är involverade i reglering av hjärtfrekvens, hjärtkontraktilitet och plasma reninfrisättning. B1-receptormedierade effekter bidrar viktigt till patofysiologin hos många hjärt-kärlsjukdomar, inklusive hypertoni, kranskärlssjukdom och hjärtsvikt. I synnerhet leder plasma reninfrisättning och aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet till ökad blodvolym och vasokonstriktion vid hypertoni. Ökad hjärtfrekvens och hjärtkontraktilitet ökar myokardiell syrebehov, vilket bidrar till myokardiell ischemi hos patienter med kranskärlssjukdom. Dessutom är ökad sympatisk nervsystemaktivitet en av de primära mekanismerna som bidrar till hjärtremodellering och hjärtsvikt progression. Följaktligen har de positiva effekterna av blockerare i alla hjärt-kärlsjukdomar, vilket resulterar i blodtryckssänkning vid hypertoni, minskning av myokardiell syreförbrukning vid ischemisk hjärtsjukdom och dämpning av hjärtremodellering vid hjärtsvikt. Det finns bevis för att genetisk variation för adrenerg receptor för adrb1 (adrb1) kan påverka effekten av terapi med blockerare av adrenerga blockerare.
ADRB1 kodas av en intronlös gen belägen på kromosom 10q24-26. Det finns två vanliga icke-synonyma SNP i ADRB1, s. S49G och s.R389G. S49G SNP är belägen i den extracellulära regionen av receptorn nära aminoterminalen, och r389g-varianten är belägen i den cytoplasmiska svansen i G-proteinkopplingsdomänen i ADRB1. In vitro-studier visar mindre receptornedreglering med S49-formen av receptorn och både större receptorkoppling till G-proteinet och större adenylylcyklasaktivitet med r389-formen . Det finns etniska skillnader i s49g-och R389G-allelfrekvenserna, med en G49-frekvens på 12 till 16% hos kaukasier och 23 till 28% hos afroamerikaner och en g389-frekvens på 24 till 34% hos kaukasier och 39 till 46% hos afroamerikaner. S49g och R389G SNP är i stark LD så att G49-allelen sällan ärvs med G389.
adrb1-genen har varit det primära fokuset på forskning om genetiska determinanter för svar på tuberkulosblockerare vid hypertoni, kranskärlssjukdom och hjärtsvikt. I varje fall har r389-allelen eller S49-R389-haplotypen associerats med större respons på Tubi-blockad, förmodligen på grund av större adrenerg aktivitet med denna allel och haplotyp. Till exempel gav behandling av hypertoni med metoprolol större blodtryckssänkning hos patienter som var homozygota för S49-R389-haplotypen än hos bärare av G49-eller G389-allelen. Bland patienter med kranskärlssjukdom var S49-R389-haplotypen associerad med en ökad risk för dödsfall jämfört med andra haplotyper, en effekt som negerades av behandling med atenolol. Hos patienter med hjärtsvikt var den homozygota r389-genotypen associerad med större förbättringar i vänster ventrikulär ejektionsfraktion med karvedilol eller metoprolol och större överlevnadsfördelar med bucindolol . Dessa kliniska data överensstämmer med in vitro-data som antyder större agonistmedierade effekter (t.ex. större sympatiska nervsystemdrivna hemodynamiska effekter) med S49-och R389-allelerna och antyder att adrb1-genotyp är en viktig determinant för blodtryck och hjärtsvar på tuberkulosblockerare.
adrb1-genotypen är också associerad med tolerabilitet för blockerare i hjärtsvikt. – blockerare är indicerade för patienter med hjärtsvikt eftersom de dämpar de skadliga effekterna av det sympatiska nervsystemet på hjärtsvikt progression. Men eftersom blockerare av AX har negativa inotropa effekter (dvs minska hjärtkontraktilitet), kan de förvärra hjärtsvikt när de först började. Av denna anledning måste de startas i mycket låga doser med noggrann upptitrering. Även om de flesta hjärtsviktspatienter tolererar initiering av sackaros med låga doser och långsam upptitrering, upplever vissa betydande förvärringar av hjärtsvikt. Påverkan av adrb1-genotyp på tolerabiliteten för initiering och upptitrering av tuberkulosblockerare har undersökts, och det visade sig att bärare av g389-allelen eller S49-homozygoterna oftare kräver ökningar av samtidig behandling med hjärtsvikt (huvudsakligen diuretika) för symtom på förvärrad hjärtsvikt under titrering av tuberkulosblockerare än patienter med andra genotyper.
genen för Alfa-2C-adrenerg receptor (ADRA2C), som hjälper till att reglera adrenerg aktivitet, har också korrelerats med svar på bukspottkörteln-blockerare. Stimulering av ADRA2C reglerar sympatiskt svar genom att hämma noradrenalinfrisättning. Adra2c Del322-325 polymorfism orsakar en in-frame deletion av 12 nukleinsyror, vilket resulterar i förlust av 4 aminosyror i adra2c-proteinet och förlust av proteinfunktion. Förlust av adra2c-funktion förväntas resultera i mindre hämning av noradrenalinfrisättning och följaktligen ökade noradrenalinnivåer och sympatisk ton. Frekvensen för del322-325-varianten uppvisar markant variation av anor, med en frekvens på cirka 40% hos afroamerikaner och <5% hos de av europeisk härkomst. I en stor, multicenter, randomiserad, placebokontrollerad hjärtsviktsstudie fann utredare att individer med del322-325-allelen hade större minskningar av sympatisk aktivitet med bucindolol, en icke-selektiv sackarios-blockerare med egenskaperna för receptorblockerare av typ 1. Men individer med vildtypen (Ins322-325) adra2c-genotyp härledde signifikanta överlevnadsfördelar från bucindolol, medan del322-325 allelbärare inte gjorde det. Mekanismen bakom denna förening bestämdes inte. Det antogs emellertid att den signifikanta sympatolytiska aktiviteten med bucindolol i del322-325 allelbärare orsakade skadliga kliniska effekter. Dessa resultat kan förklara den negativa sambandet mellan bucindolol användning och hjärtsvikt överlevnad i studiepopulationen totalt. Specifikt, medan karvedilol, metoprolol och bisoprolol alla visade sig förbättra överlevnaden vid hjärtsvikt, var bucindolol inte . Men jämfört med andra studier av blockerare av blockerare, studien med bucindolol registrerade ett stort antal afroamerikaner, i vilka del322-325-allelen, förknippad med brist på nytta med bucindolol, är 10 gånger vanligare.