patienter
från September 1997 till juni 1999 ombads alla vuxna patienter som skulle få måttligt emetogen kemoterapi för första gången vid 1 av 23 medicinska onkologiska divisioner (22 i Italien och 1 i Jugoslavien) att gå in i studien. De skulle få cyklofosfamid (600 till 1000 mg per kvadratmeter kroppsyta), doxorubicin (50 mg per kvadratmeter), epirubicin (75 mg per kvadratmeter) eller karboplatin (300 mg per kvadratmeter), antingen ensamma eller i kombination.
kriterierna för uteslutning före randomisering var förekomsten av illamående och kräkningar eller användning av antiemetiska medel under 24 timmar före administrering av kemoterapi, en allvarlig samtidig sjukdom annan än neoplasi, andra orsaker till kräkningar (t. ex. eller hyperkalcemi), samtidig behandling med glukokortikoider (såvida de inte ges som tillägg) eller bensodiazepiner (såvida de inte ges på natten för sedering) eller strålbehandling i buken och ett antal vita blodkroppar på mindre än 3000 per kubik millimeter eller ett trombocytantal på mindre än 70 000 per kubik millimeter. Också uteslutna från studien var gravida kvinnor, patienter hos vilka administrering av dexametason var kontraindicerad, patienter planerade att få mycket emetogen kemoterapi (t. ex. samma dag som måttligt emetogen kemoterapi och patienter planerade att få något annat cytotoxiskt medel från dag 2 till dag 5, med undantag av fluorouracil, etoposid, teniposid, vinkristin, vinorelbin, vindesin och vinblastin.
Design av studien
tjugofyra timmar efter starten av måttligt emetogen kemoterapi delades patienterna upp i två grupper beroende på effektiviteten av profylax mot emesis under de första 24 timmarna: en lågriskgrupp, som inkluderade patienter som varken hade kräkningar eller måttlig till svår illamående inom de första 24 timmarna, och en högriskgrupp, som inkluderade patienter som hade ett eller båda av dessa symtom. Patienterna i lågriskgruppen fick slumpmässigt placebo, dexametason eller dexametason i kombination med ondansetron för att förhindra fördröjd illamående och kräkningar, och patienterna i högriskgruppen fick slumpmässigt dexametason eller dexametason plus ondansetron för detta ändamål.
patienter och personal som deltog i studien var blinda för den tilldelade behandlingen för försenad Emes. Studien godkändes av etikutskottet för varje deltagande institution; alla patienter gav skriftligt informerat samtycke. Patienterna utvärderades enligt intention-to-treat-principen.
antiemetisk behandling
för att förebygga illamående och kräkningar under de första 24 timmarna fick alla inskrivna patienter en kombination av 8 mg dexametason, utspädd i 100 ml saltlösning och administrerad intravenöst under en 15-minutersperiod 30 minuter före kemoterapins början och 8 mg ondansetron, utspädd i 100 ml saltlösning och administrerad intravenöst under en 15-minutersperiod 15 minuter före kemoterapi. Dessutom, omedelbart före starten av kemoterapi och sedan med sex timmars intervall, administrerades 4 mg dexametason oralt, för totalt fyra doser.
tjugofyra timmar efter starten av kemoterapi tilldelades patienterna slumpmässigt att ta en av följande regimer av orala antiemetiska läkemedel dag 2 till 5 efter kemoterapi. Patienter i lågriskgruppen skulle ta placebo, 4 mg dexametason två gånger dagligen eller kombinationen av 8 mg ondansetron och 4 mg dexametason två gånger dagligen. Patienter i högriskgruppen skulle ta 4 mg dexametason två gånger dagligen eller kombinationen av 8 mg ondansetron och 4 mg dexametason två gånger dagligen. En blockbalanserad randomiseringslista (med 12 patienter per block) användes. För att säkerställa att den orala behandlingen inte kunde identifieras sattes läkemedlen i identiska kapslar och varje patient fick två pillerbehållare. Dagen efter kemoterapi gavs kallade utredarna varje patient för att påminna honom eller henne om de korrekta pillerbehållarna som skulle användas, beroende på om patienterna var i högrisk-eller lågriskgruppen. Efterlevnaden kontrollerades genom att räkna de återstående pillerna i slutet av behandlingen. Äta var inte tillåtet förrän sex timmar efter administrering av kemoterapi.
klinisk bedömning
episoder av illamående och kväljningar eller kräkningar registrerades av patienterna på dagbokskort under de första 24 timmarna efter kemoterapi (akut emesis) och under de följande åtta dagarna (försenad emesis). Illamående och kräkningar definierades enligt tidigare publicerade kriterier.1
den primära slutpunkten för denna studie var fullständigt skydd mot både kräkningar och måttlig till svår illamående dag 2 till 5 (Fullständigt skydd mot fördröjd emesis). De sekundära slutpunkterna var fullständigt skydd mot fördröjd kräkningar, fullständigt skydd mot fördröjd måttlig till svår illamående, tiden till den första episoden av akut kräkningar och det genomsnittliga antalet kräkningar på dag 2 till 5 bland de patienter som kräkade. Andra biverkningar än episoder av kräkningar eller illamående registrerades också på dagbokskorten av patienterna.
statistisk analys
i en tidigare studie av patienter som fick måttligt emetogen kemoterapi som inte fick någon profylax mot fördröjd emesis fann vi att förekomsten av försenad kräkningar eller måttlig till svår illamående var cirka 90 procent bland patienter som hade illamående, kräkningar eller båda under de första 24 timmarna efter starten av kemoterapi och 42 procent bland dem som inte gjorde det.6 antalet patienter som ska registreras i den aktuella studien beräknades enligt följande. Det antogs att bland patienter med antingen kräkningar eller måttlig till svår illamående inom 24 timmar efter starten av kemoterapi skulle profylax med dexametason minska förekomsten av försenad kräkningar eller illamående från 90 procent till 75 procent när de används ensamma och till 50 procent i kombination med ondansetron. För att upptäcka en signifikant skillnad mellan dessa två antiemetiska behandlingar med en sannolikhet på 80 procent (med ett p-värde på 0,05 0,05 xnumx xnumx genom en-tailed testning definierad som indikerande statistisk signifikans) skulle 106 patienter (53 i varje behandlingsgrupp) krävas. Om endast 15 procent av de inskrivna patienterna hade kräkningar eller måttlig till svår illamående inom de första 24 timmarna, skulle det vara nödvändigt att registrera minst 706 patienter för att inkludera 106 patienter med dessa symtom. Därför skulle 600 patienter som inte hade kräkningar eller måttlig till svår illamående under de första 24 timmarna (200 i varje behandlingsgrupp och 200 i en placebogrupp) behövas för att utföra en placebokontrollerad utvärdering av dessa behandlingar för förebyggande av fördröjd emesis. Om man antar att förekomsten av försenad kräkningar eller illamående bland patienter som tar placebo är 40 procent och antar att denna förekomst skulle minskas till 25 procent med användning av ondansetron i kombination med dexametason (och till 32, 5 procent med dexametason ensam) uppskattade vi kraften i den aktuella studien för att upptäcka en skillnad mellan behandlingsgrupper att vara nästan 90 procent.
Fishers exakta test (två-tailed) användes för analys av resultat i högriskgruppen. För analys av resultat i lågriskgruppen generaliserades Fishers exakta test med användning av Freeman–Halton-test7 för att utvärdera balansen mellan prognostiska faktorer och jämföra proportionerna med varje biverkning eller med fullständigt skydd mot försenad kräkningar och måttlig till svår illamående bland de tre behandlingsundergrupperna. När skillnaden i proportioner var signifikant utfördes tre parvisa jämförelser av undergrupper, med justering av signifikansnivån enligt Bonferronis ojämlikhet. Logistiska modeller användes för att utvärdera effekten av de antiemetiska behandlingarna för att ge fullständigt skydd mot fördröjd kräkningar och måttlig till svår illamående, både i en unifaktoriell analys och i multifaktoriella analyser där alla prognostiska faktorer tillgängliga på fall-rekordformer övervägdes; därför användes ett övergripande G-test och Wald-testet för varje faktor.8 95 procent konfidensintervall för skillnaderna mellan behandlingsundergrupper i proportionerna av patienter med skydd mot försenad kräkningar och måttlig till svår illamående beräknades också.
bland de patienter som kräktes jämförde vi medeltiderna med den första episoden av kräkningar samt det genomsnittliga antalet dagar med kräkningar, måttlig till svår illamående eller båda med användning av icke-parametriska tester (Kruskal-Wallis–testet och Wilcoxons rank-sum-test).