kemi av en baksmälla-alkohol och dess konsekvenser del 2

Hur kan en liten molekyl som etanol vara roten till så mycket mänsklig elände?
här föreslår vi att komma till botten av de kemiska konsekvenserna av en natt att fira till överskott.

2.1 Etanolmetabolism

etanol (CH3CH2OH) oxideras i levern till acetaldehyd (CH3CHO, etanal), som i ett andra steg oxideras ytterligare till ättiksyra (CH3COOH, etansyra) (Fig. 2). Ättiksyran bryts slutligen ner till koldioxid och vatten i citronsyracykeln .

i processen levererar etanol en avsevärd mängd energi: 450 kcal/100 g, ett värde mellan glukos (400 kcal/100 g) och fett (930 kcal/100 g). Alkoholhaltiga drycker måste därför klassificeras bland livsmedlen.

Figur 2. Etanolmetabolism i kroppen.

etanol 2BG acetaldehyd

i det första steget oxideras etanol i leverceller till acetaldehyd, med nad+ (nikotinamidadenindinukleotid) som oxidationsmedel. Denna reaktion katalyseras av alkoholdehydrogenas (ADH) enzymer , av vilka människokroppen har många tillgängliga. De är alla strukturellt mycket lika och består alltid av två underenheter, var och en innehållande 374 aminosyror. Α-, β-och γ – subenheter som passar till etanol oxidation är kodade i tre gener i vår kromosom 4, och kan vara i kombination med någon av sex ADH dimerer (αα, ββ, γγ, αβ, αγ, βγ). De katalytiska aktiviteterna hos de olika kombinationerna skiljer sig bara något.

dessutom finns det också olika sorter av underenheterna för exporten av underenheter för exporten av tonfisk och tonfisk. ADH som innehåller underenheter av typ 1 underenheter-vanliga bland EU-invånare-oxiderar ca. 110 mg etanol per timme och kg kroppsvikt, medan versionen av 2 kg, vanligare bland asiater, är betydligt mer katalytiskt aktiv, vid 130 mg / kg / h.

kronisk missbruk av alkohol inducerar högnivåreglering i leverceller av en normalt underordnad mekanism för etanoloxidation: det mikrosomala etanoloxidationssystemet (MEOS). I detta fall syntetiseras ett speciellt cytokrom P450 monooxygenas i ökad utsträckning, vilket i sin tur metaboliserar etanol oberoende av ADH. I meos-reaktionssekvensen oxideras etanol direkt av molekylärt syre, dvs det finns ingen energisk koppling till andningskedjan i mitokondrierna. Energi som frigörs genom meos — oxidation av etanol kasseras helt enkelt i form av värme och — i motsats till ”normal” ADH-metabolism-lagras inte kemiskt.

detta har visats imponerande hos människor: i en kontrollerad studie fördubblades det normala dagliga kaloriintaget med en tilläggsmängd etanol eller choklad. Resultatet: med etanol var kroppsvikterna efter två veckor oförändrade, men chokladätare fick 3 kg .

acetaldehyd 2b ättiksyra

två aldehyddehydrogenaser (ALDHs) står redo för ytterligare oxidation av etanol. Snabb oxidation är också viktig, eftersom acetaldehyd är giftigt. ALDHs uppfyller sin uppgift på ett exemplifierande sätt: giftig acetaldehyd oxideras till ofarlig ättiksyra längs två vägar: en liten fraktion oxideras i leverceller i cytosolen av aldehyddehydrogenas ALDH1, medan huvudfraktionen oxideras i mitokondrier av ALDH2.

vid oxidation av både alkohol och även acetaldehyd är NAD+ (nikotinamidadenindinukleotid) det faktiska oxidationsmedlet. Blodkoncentrationen av acetaldehyd förblir i allmänhet under 2 kcal / L, jämfört med en typisk etanolkoncentration på 5 mmol/L.

Figur 3. Intracellulär metabolism av etanol.

varje ALDH består av fyra identiska underenheter, var och en med 500 aminosyror, som i fallet med ALDH1 — som finns i cytosolen — är lokaliserad på kromosom 9, medan ALDH2 från mitokondrier är lokaliserad på kromosom 12. Sekvenskorrespondensen mellan de två ALDHs är endast 68 %, och deras katalytiska effekter skiljer sig i enlighet därmed: ALDH2 från mitokondrier är mycket mer aktiv än ALDH1 från cytosolen (Fig. 3).

den ovanliga alkoholkänsligheten som visas av en del av världens befolkning, särskilt de från Asien, beror på en förändrad ALDH2. I motsats till europeer och afrikaner, 44% av japanska (Tab. 1) har en ALDH2-enzymvariant i mitokondrierna i deras leverceller. Denna modifiering bär beteckningen ALDH2*, där en glutaminsyra vid position 487 har ersatts av en lysin . Mutationen är katalytiskt inaktiv och personer med ALDH2* kan bara metabolisera acetaldehyd långsamt genom att använda den mindre aktiva aldh1-vägen.

konsekvensen: inom några minuter efter etanolförbrukningen ökar deras blod-acetaldehydkoncentration dramatiskt. Medan för en europeisk (ALDH2) med en blodalkoholhalt på 0,5 kg förblir blod-acetaldehydnivån under 2 kg/L, för en japansk med ALDH2* kan detta värde uppgå till 35 kg/L .

acetaldehyd har en kraftfull vasodilaterande effekt, vilket gör att ansiktet blir rött eller ”spola” (spolningssyndrom). Samtidigt uppstår våldsamma baksmälla-liknande symtom (huvudvärk, darrande, illamående) .

Tabell 1. Förekomst av inaktivt aldehyddehydrogenas (ALDH2*) i olika etniska populationer .

identiska symptom observeras för europeer med aktiv ALDH2 om enzymet blockeras. Denna effekt kan induceras efter behag med det farmaceutiska preparatet Antabuse VIII, en förening som helt blockerar ALDH2. Den resulterande uppåtgående skakningen i acetaldehydkoncentration, med dess åtföljande allvarliga baksmälla symptom, plågar drogmissbrukare i abstinenssteget som genomgår behandling, efter någon övertygelse i alkohol.

på samma sätt, efter att ha smakat en maträtt som råkar innehålla svampen Coprinus atramentarius, allmänt känd som ”common ink cap” eller ”tippler’ s bane”, bör man under de kommande tre dagarna strikt undvika alla alkoholhaltiga drycker (Fig. 4). Annars, efter bara några minuter, kommer stora baksmälla symtom att utvecklas som rodnad, hjärtklappning och förhöjd puls, huvudvärk, illamående, kräkningar, svettande attacker och skakningar i lemmarna. Särskilt allvarliga fall kan till och med leda till kollaps . Denna kliniska bild är känd som Coprinus syndrom. Det kan bestå i flera timmar, men hittills har inga dödsfall registrerats.

Figur 4. Coprinus syndrom.

orsaken till Coprinus syndrom är en kraftigt ökad blod-acetaldehydkoncentration på grund av en komponent i svampen som blockerar oxidationen av acetaldehyd till ättiksyra. De observerade symtomen är identiska med de som ses efter alkoholintag under behandling med Antabuse (disulfiram) . Den skyldige kan vara coprin, N5-(1-hydroxicyklopropyl) – L-glutamin (2), som har isolerats från denna svamp . Det har nyligen visats att det inte är koprin i sig som blockerar aldehyddehydrogenas ALDH2 och därigenom inducerar symtomen, utan snarare en av dess metaboliter, förmodligen 1-aminocyklopropanol (3) eller hydrat av cyklopropanon (4) .

2.2 ytterligare metaboliska förändringar

etanol och dess nedbrytning — den senare fortsätter i rasande hastighet — leder till fysiologiska förändringar som kvarstår långt bortom berusningsperioden. Ur kemisk synvinkel är etanol ett kaloririkt reduktionsmedel, vars bearbetning slukar upp avsevärda mängder av oxidationsmedlet NAD+ och sänker nad+/NADH-förhållandet från 4:1 till 2:1. Denna sänkning av cellens oxidationspotential orsakar en massiv och långtgående förändring i ämnesomsättningen, t.ex. en minskning av glukossyntes, ackumulering av mjölksyra, förbättrad produktion av lipider och minskad nedbrytning av fetter och protein.

minskad glukossyntes sänker i sin tur blodets sockernivå, vilket resulterar i allmän fysisk svaghet. I fallet med en diabetiker som är van vid medicinering kan detta ge den fruktade hypoglykemin. Under tiden kan mjölksyraackumulering minska blodets pH under 7, 36 (acidos).

ökad fettsyrasyntes tillsammans med minskad lipid (fett) och proteinmetabolism leder till fett-och proteinavsättning i levern. Detta är en reversibel process vid tillfällig alkoholmissbruk, men i en kronisk situation leder det direkt till ”fet lever”, som tillsammans med ytterligare alkoholinducerad skada på levermetabolism kan sluta i levercirros eller karcinom.

Etanolförbrukning är emellertid inte bara föremål för nackdelar. Plasmakoncentrationen av HDL-kolesterol (”bra kolesterol”) ökar och blodets koaguleringsförmåga minskar. Båda dessa erbjuder skydd mot hjärtattacker och stroke , vilket kan hjälpa till att förklara den lägre förekomsten av dödliga cirkulationssjukdomar i vissa Medelhavsländer (Medelhavsdieten). I vissa fall konsumeras dock rött vin där i så stora mängder att även om kranskärlssjukdom och stroke är mindre vanliga, är leversjukdomar — från fet lever hela vägen till karcinom — allt vanligare.

som alltid — fritt anpassad från Paracelsus — representerar moderering förmodligen den gyllene medelvärdet.

• kemi av en baksmälla-alkohol och dess konsekvenser Del 1

► Läs mer om kemi av en baksmälla i del 3

K. Roth, Chem. Unserer Zeit 2005, 39, 348. DOI: 10.1002 / ciuz.200590067

detaljer om strukturen och katalytisk mekanism för etanoloxidation med ADH: www.chemie.tu-darmstadt.de/akplenio/moproc/zink/alkoholdehydrogenase / ADH_start.htm

C. S. Lieber, nya Engl. J. Med. 1973, 288, 356. DOI: 10.1056 / NEJM197302152880710

Hsu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1985, 82, 3771. Länk

H. W. Goedde, D. P. Argawal, Alkoholism, Pergamon Press, New York 1989.

D. Crabb et al., J. Clin. Investera. 1989, 83, 314. DOI: 10.1172 / JCI113875

T. L. Wall et al., J. Stud. Alkohol 2000, 61, 13. Länk

D. Michelot, Naturliga Toxiner 1992, 1, 73. DOI: 10.1002 / nt.2620010203

G. M. Hatfield, J. P. Schaumberg, Lloydia 1975, 38, 489. PMID: 1241098

P. Lindberg et al. Chem. Komm. 1975, 946. DOI: 10.1039 / C39750000946

P. Lindberg et al., J. Chem. Soc. Perkin I 1977, 684. DOI: 10.1039 / P19770000684

J. S. W. Wiseman, R. H. Abeles, biokemi 1979, 18, 427. DOI: 10.1021 / bi00570a006

K. Roth, Chem. Unserer Zeit 2004, 38, 426. DOI: 10.1002 / ciuz.200490092

Prof. Klaus Roth

Freie Universitet I Berlin, Tyskland.

artikeln har publicerats på tyska i:

• Chem. Unserer Zeit, 2007, 41, 46-55.
  DOI: 10.1002/ciuz.200700409

och översattes av W. E. Russey.

andra artiklar av Klaus Roth publicerad av chemviews magazine:

• i Espresso-en Trestegsberedning
  Klaus Roth bevisar att inget kulinariskt mästerverk kan uppnås utan grundläggande kunskaper i kemi
  DOI: 10.1002/chemv.201000003
• i choklad — den ädlaste polymorfismen
  Klaus Roth visar att endast kemi kan producera ett sådant himmelskt nöje
  DOI: 10.1002/chemv.201000021
• i mousserande vin, Champagne & Co
  Klaus Roth visar att endast kemi kan vara denna stickningar
  DOI: 10.1002/chemv.201000047
• i kemistens rädsla för Fugu
  Klaus Roth visar kemistens rädsla för fugu eller pufferfish sträcker sig så långt som den distinkta och spännande poisionen den bär
  DOI: 10.1002/chemv.201000104