Cefpodoxim
trots den potentiella risken för antibiotikainducerad diarre har ett antal antibiotika visat löfte om att minska förekomsten och svårighetsgraden av CID.4 den tredje generationen cefalosporin, cefpodoxime, har fördelen att eliminera Escherichia coli, en känd beta-glukuronidasproducent, samtidigt som de inte utrotar anaeroberna som är viktiga för tarmkolonisering. En fas 1, prospektiv, pediatrisk studie utförd av McGregor och kollegor undersökte om detta orala cefalosporin skulle möjliggöra dosökning av irinotekan.42 i denna studie behandlades 17 patienter med eskalerande nivåer av irinotekan med början vid 20 mg/m2 per dos, den tidigare fastställda maximalt tolererade dosen, i dag 1 till 5 och dag 8 till 12 i en 21-dagars kurs. Cefpodoxim (10 mg/kg dagligen, uppdelat två gånger dagligen) gavs till patienter som började 2 dagar före kemoterapi och fortsatte så länge patienten deltog i studien.42
denna studie visade att med tillsats av cefpodoxim kunde den maximalt tolererade dosen av irinote-can ökas till 30 mg/m2 per dos; emellertid förblev diarre och diarre-associerad dehydrering de viktigaste dosbegränsande toxiciteterna när doserna översteg 30 mg/m2. Även om långvarig administrering av antibiotika kan ha förmågan att öka förekomsten av infektioner, visades ingen i denna studie.42 baserat på dessa resultat är ytterligare studier med cefpodoxim hos barn och vuxna motiverade och pågår.
Levofloxacin plus kolestyramin
Flieger och kollegor antog att kombinationen av kolestyramin, en gallsyrakelator som minskar enterohepatisk recirkulation, plus levofloxacin för att hämma beta-glukuronidasproduktion skulle vara fördelaktig hos patienter med CID.43 av patienterna med kolorektalt adenokarcinom, 51 behandlades med levofloxacin 500 mg dagligen och kolestyramin 4 g 3 gånger dagligen med början dagen före irinotekanadministrering och fortsatte i 3 dagar därefter. Behandling av akut diarre och fördröjd diarre med standarddoser av atropin respektive loperamid erbjöds vid behov. Av de totala patienterna i denna studie rapporterade 78% ingen diarre. Endast 22% av patienterna utvecklade grad 1 till 2 diarre, 2% utvecklade grad 3 diarre och inga patienter utvecklade grad 4 diarre.43 denna prospektiva studie illustrerade att undertryckande av tarmmikroflora i kombination med minskningen av enterohepatisk recirkulation av aktiv kemoterapi ger undertryckande av diarre till långt under den normala förekomsten av 40%.43 Dessutom stöder den korta varaktigheten av antibiotikabehandling en snabb återhämtningstid för tarmmikroflora, vilket minskar potentiella biverkningar.
Kampo Medicine (Hangeshashin-To)
Hangeshashin-to (TJ-14) är en kinesisk örtprodukt som används vid behandling av akut gastroenterit och som innehåller baicalin, en beta-glukuronidashämmare.44,45 baserat på samma mekanistiska teori som föreslås för användning av orala antibiotika kan TJ-14 minska aktiva sn-38-koncentrationer i tarmen.44 En randomiserad, single-center-studie av Mori och kollegor genomfördes för att undersöka om administrationen av TJ-14 skulle förhindra och kontrollera CID.20 studien omfattade 41 patienter med avancerad icke–småcellig lungcancer som behandlades med irinotekan och cisplatin.20 patienterna i behandlingsarmen fick TJ-14 i en dos av 7, 5 g 3 gånger dagligen med början mer än 3 dagar före kemoterapi.20 behandling med TJ – 14 fortsatte i minst 21 dagar efter påbörjad behandling med irinotekan plus cisplatin.20 Loperamid administrerades till patienter med svår diarre (grad 2). Alla utom 2 patienter (95%) i TJ-14-gruppen upplevde en viss grad av diarre; behandlingsarmen visade emellertid en förbättrad total grad av diarre (P = .044) och en signifikant lägre incidens av grad 3 och 4 diarre (P = .018).20 frekvensen och varaktigheten av diarre mellan grupperna visade ingen skillnad. Den huvudsakliga biverkningen av TJ-14, förstoppning, inträffade hos 11% av patienterna.20
Palifermin
Palifermin, en rekombinant form av human keratinocyte growth factor (KGF), har godkänts för att minska förekomsten och varaktigheten av svår oral mukosit hos patienter med hematologiska maligniteter som får myelotoxisk behandling som kräver hematopoietisk stamcellsstöd.46 bindningen av KGF till dess receptor resulterar i proliferation och differentiering av epitelceller i flera vävnader, inklusive buckal slemhinna, matstrupe, mage och tunntarmen.46 Gibson och kollegor testade effekten av palifermin som ett antidiarrhealmedel hos råttor som behandlades med irinotekan kemoterapi.47 en stor dos (10 mg/kg) palifermin jämfördes med flera små doser (3 mg/kg dagligen i 3 dagar) eller med placebo före administrering av kemoterapi. De djur som fick paliferminprofylax hade mindre allvarlig diarre (engångsdos, 5%; multipel dos, 11%; och placebo, 28%; P <.05) förutom att bibehålla sin kroppsvikt.47
i en studie av Rosen och kollegor fick 64 patienter med metastaserad CRC som behandlades med fluorouracil plus leucovorin palifermin (40 mcg/kg) i 3 på varandra följande dagar före 2 kemoterapicykler.21 Även om förekomsten av svår mukosit hos patienter som behandlades med palifermin var hälften av placebokontrollgruppen (P = .016) och minskade behovet av dosreduktioner för kemoterapi skilde sig inte incidensen av diarre mellan grupperna.21 Grad 2 eller högre CTC observerades hos 20% av patienterna som fick placebo och hos 18% av patienterna som fick palifermin under cykel 1.21 inkluderar de vanligaste biverkningarna mot palifermin hudtoxicitet (dvs. utslag, erytem) och orala toxiciteter (dvs. reversibel tungförtjockning och missfärgning av tungan och smakförändring).46
andra behandlingar för kemoterapiinducerad diarre
även om det inte ingår i denna översyn på grund av begränsade humandata och svårighetsgraden av biverkningsprofiler, har talidomid, cyklosporin och racecadotril beaktats och har använts i begränsade studier som behandlingsalternativ för CID.
slutsats
även om det finns riktlinjer för behandling av CID, överstiger patientens behov ofta dessa rekommendationer. Majoriteten av de kliniska prövningar som diskuteras i denna artikel begränsades av deras lilla befolkningsstorlek och deras kortsiktiga uppföljning. Ytterligare undersökning bör genomföras med lovande terapier för validering före rekommendation för riktlinjeinkludering. Vidare, med framväxten av nya terapeutiska alternativ hos patienter med svår CID, är en uppdatering av de nuvarande behandlingsriktlinjerna motiverad. n
Författarförklaring
Dr Koselke och Dr Kraft rapporterade inga intressekonflikter.
1. Maroun JA, Anthony LB, Blais N, et al. Förebyggande och hantering av kemoterapiinducerad diarre hos patienter med kolorektal cancer: ett konsensusuttalande från den kanadensiska arbetsgruppen för kemoterapiinducerad diarre. Curr Oncol. 2007;14:13-20.
2. Benson AB 3: e, Ajani JA, Catalano RB, et al. Rekommenderade riktlinjer för behandling av cancer behandlingsinducerad diarre. J Clin Oncol. 2004;22:2918-2926.
3. Arbuckle RB, Huber SL, Zacker C. konsekvenserna av diarre som inträffar under kemoterapi för kolorektal cancer: en retrospektiv studie. Onkolog. 2000;5:250-259.
4. Richardson G, Dobish R. kemoterapi inducerad diarre. J Oncol Pharm Pract. 2007;13:181-198.
5. Vi har ett stort utbud av produkter och tjänster. Hantering av cancerbehandlingsrelaterad diarre. Frågor och terapeutiska strategier. J Smärta Symptom Hantera. 2000;19:118-129.
7. Wadler S, Benson AB 3rd, Engelking C, et al. Rekommenderade riktlinjer för behandling av kemoterapiinducerad diarre. J Clin Oncol. 1998;16:3169-3178.
8. Saltz LB. Förstå och hantera kemoterapiinducerad diarre. J Stöd Oncol. 2003; 1: 35-46; diskussion 38-41, 45-46.
9. Berman D, Parker SM, Siegel J, et al. Blockad av cytotoxiskt t-lymfocytantigen – 4 av ipilimumab resulterar i dysreglering av gastrointestinal immunitet hos patienter med avancerat melanom. Cancer Immun. 2010;10:11.
10. Weber J, Thompson JA, Hamid O, et al. En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie som jämför tolerabiliteten och effekten av ipilimumab administrerat med eller utan profylaktisk budesonid hos patienter med icke resecerbart stadium III eller IV melanom. Clin Cancer Res. 2009; 15: 5591-5598.
11. Nationella Cancerinstitutet. Gemensamma Terminologikriterier för biverkningar, v4. 03. National Cancer Institute, nationella institut för hälsa, Institutionen för hälsa och mänskliga tjänster; 14 juni 2010.
12. Yumuk PF, Aydin SZ, Dane F, et al. Frånvaron av tidig diarre med atropin premedicinering under irinotekanbehandling hos metastatiska kolorektala patienter. Int J Kolorektal Dis. 2004;19:609-610
13. Lenfers BH, Loeffler TM, Droege CM, Hausamen TU. Betydande aktivitet av budesonid hos patienter med irinotekan (CPT-11) och 5-fluorouracil inducerad diarre och misslyckande av loperamidbehandling. Ann Oncol. 1999;10:1251-1253.
14. Karthaus M, Ballo H, Abenhardt W, et al. Prospektiv, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter, randomiserad fas III-studie med oralt administrerad budesonid för förebyggande av irinotekan (CPT-11)-inducerad diarre hos patienter med avancerad kolorektal cancer. Oncology. 2005;68:326-332.
15. Howard a, Hoffman J, Sheth A. klinisk tillämpning av vorikonazolkoncentrationer vid behandling av invasiv aspergillos. Ann Pharmacother. 2008;42:1859-1864.
16. Daniel B, Perrone F, Gallo C, et al. Oral glutamin för att förebygga fluorouracilinducerad tarmtoxicitet: en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie. Tarm. 2001;48:28-33.
17. Rosenoff SH, Gabrail NY, Conklin R, et al. En multicenter, randomiserad studie av långverkande oktreotid för optimal förebyggande av kemoterapiinducerad diarre: resultat av STOP-studien. J Stöd Oncol. 2006;4:289-294.
18. Det finns många olika typer av produkter. Lactobacillustillskott för diarre relaterad till kemoterapi av kolorektal cancer: En randomiserad studie. Br J Cancer. 2007;97:1028-1034.
19. Sergio GC, Felix GM, Luis JV. Aktivt kol för att förhindra irinotekaninducerad diarre hos barn. Pediatr Blodcancer. 2008;51:49-52.
20. Mori K, Kondo T, Kamiyama Y, et al. Förebyggande effekt av kampo-medicin (hangeshashin-to) mot irinotekaninducerad diarre vid avancerad icke-småcellig lungcancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2003;51:403-406.
21. Rosen LS, Abdi E, Davis ID, et al. Palifermin minskar förekomsten av oral mukosit hos patienter med metastatisk kolorektal cancer som behandlas med fluorouracilbaserad kemoterapi. J Clin Oncol. 2006;24:5194-5200.
23. Dom J, Leyman R, Schuermans V, Brugmans J. Loperamid (R 18 553), en ny typ av antidiarrhealmedel. Del 8: klinisk undersökning. Användning av ett flexibelt doseringsschema i en dubbelblind jämförelse av loperamid med difenoxylat hos 614 patienter som lider av akut diarre. Arzneimittelforschung. 1974;24:1660-1665.
24. Han är en av de mest kända i världen. Riktlinjer för klinisk praxis för förebyggande och behandling av cancerterapiinducerad oral och gastrointestinal mukosit. Cancer. 2004; 100 (9 suppl): 2026-2046.
25. Prommer EE. Etablerade och potentiella terapeutiska tillämpningar av oktreotid i palliativ vård. Stöd Vård Cancer. 2008;16:1117-1123.
26. Gebbia V, Carreca I, Testa A, et al. Subkutan oktreotid kontra oral loper-amid vid behandling av diarre efter kemoterapi. Läkemedel Mot Cancer. 1993;4:443-445.
28. Kahler KC, Hauschild A. behandling och biverkningshantering av CTLA-4-antikroppsterapi vid metastaserat melanom. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9:277-286.
29. Han är en av de mest kända. Förbättrad överlevnad med ipilimumab hos patienter med metastaserat melanom. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
30. Yervoy (ipilimumab) . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2011.
31. Li Y, Ping X, Yu B, et al. Klinisk prövning: profylaktisk intravenös alanyl-glutamin minskar svårighetsgraden av gastrointestinal toxicitet inducerad av kemoterapi-en randomiserad crossover-studie. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30:452-458.
32. Fakih MG, Rustum YM. Har celecoxib en roll i behandlingen av patienter med kolorektal cancer? Clin Kolorektal Cancer. 2009;8:11-14.
33. Maiello E, Giuliani F, Gebbia V, et al. FOLFIRI med eller utan celecoxib i avancerad kolorektal cancer: En randomiserad fas II-studie av Gruppo Oncologico dell ’ Italia Meridionale (GOIM). Ann Oncol. 2006; 17 (suppl 7): vii55-vii59.
35. Miller AC, Elamin EM. Användning av probiotika för behandling av kemoterapiinducerad diarre: är det en myt? Jpen J Parenter enteral Nutr. 2009;33:573-574.
36. Salminen MK, Tynkkynen S, Rautelin H, et al. Lactobacillus bacteremia under en snabb ökning av probiotisk användning av lactobacillus rhamnosus GG i Finland. Clin Infektera Dis. 2002;35:1155-1160.
38. Schmittel a, Jahnke K, Thiel e, Keilholz U. Neomycin som sekundär profylax för irinotekaninducerad diarre. Ann Oncol. 2004;15:1296.
39. Det finns många olika typer av produkter. Modulering av irinotekaninducerad diarre genom kobehandling med neomycin hos cancerpatienter. Clin Cancer Res. 2001; 7: 1136-1141.
40. Alimonti A, Satta F, Pavese I, et al. Förebyggande av irinotekan plus 5-fluorouracil / leucovorin-inducerad diarre genom oral administrering av neomycin plus bacitracin vid första linjens behandling av avancerad kolorektal cancer. Ann Oncol. 2003;14:805-806.
41. de Jong FA, Kehrer DF, Mathijssen RH, et al. Profylax av irinotekaninducerad diarre med neomycin och potentiell roll för UGT1A1 * 28 genotypscreening: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Onkolog. 2006;11:944-954.
42. McGregor LM, Stewart CF, besättningar KR, et al. Dosökning av intravenös irinotekan med oral cefpodoxim: en fas I-studie på pediatriska patienter med eldfasta solida tumörer. Pediatr Blodcancer. 2012;58:372-379.
43. Flieger D, Klassert C, Hainke S, et al. Klinisk fas II-studie för förebyggande av fördröjd diarre med kolestyramin / levofloxacin vid andra linjens behandling med irinotekan varannan vecka hos patienter med metastatisk kolorektal karcinom. Oncology. 2007;72:10-16.
46. Kepivance (palifermin injektion) . Thousand Oaks, CA: Amgen; 2012.
47. Gibson RJ, Bowen JM, Keefe DM. Palifermin minskar diarre och ökar överlevnaden efter irinotekanbehandling hos tumörbärande da-råttor. Int J Cancer. 2005;116:464-470.