kronisk lymfocytisk leukemi (CLL) härrör från expansionen av klonala och antigenupplevda mogna B-lymfocyter, vars ackumulering härrör från en dynamisk obalans mellan celldöd och proliferation. Den förstnämnda försämras av överuttrycket av det anti-apoptotiska proteinet BCL2 av CLL-celler och den senare drivs huvudsakligen av B-cellreceptorn (BCR), nyckelmolekylen för att belysa sjukdomens patogena och evolutionsmekanismer.
kronisk lymfocytisk leukemi är en mycket heterogen sjukdom både när det gäller biologiskt landskap och klinisk kurs, inklusive intervallet från diagnos till första progression som kräver behandling (tid till första behandling, TTFT), graden och varaktigheten av svaret på terapi, total överlevnad (OS) och risk för omvandling till ett aggressivt lymfom (Richters syndrom). Prognosen för CLL-patienter kan definieras exakt genom att kombinera kliniska och biologiska parametrar som inkluderar BCR-funktioner, cytogenetiska lesioner, immunofenotypiska markörer och genmutationer. Vissa biomarkörer är också användbara prediktorer för svar på terapi.
mutationer av generna som kodifierar för immunoglobulin heavy chain variable region (IGHV) i BCR representerar en av de mest robusta prognostiska biomarkörerna, och var faktiskt en av de första som identifierades. Ighv-mutationer förändras aldrig över tiden och representerar därmed fingeravtrycket av sjukdomen. Tillbaka i 1999 rapporterades att CLL-patienter med muterade ighv-gener (M-CLL) (dvs. < 98% cut-off av ighv-identitet till germline-motsvarigheten) visar en längre TTFT och en längre överlevnad än CLL med omuterade ighv-gener (U-CLL) (98% ig.1,2 den efterföljande identifieringen i cirka 30% av kll av stereotypa BCR var ännu mer spännande.3,4 stereotypa BCR (nämligen de med en nästan identisk längd av HCDR3-regionen, delade aminosyror i nyckelpositioner och den icke-stokastiska parningen av ighv och lätta kedjegener) identifierar undergrupper definierade ”delmängder”. Mer frekvent i U-CLL (40%) än I M-CLL (10%) hos kaukasier, visar CLL-delmängder distinkta kliniska biologiska föreningar: delmängd #4, mestadels M-CLL, är associerad med en ung ålder vid diagnos och en indolent sjukdom; delmängd #1, U-CLL, till en mycket aggressiv klinisk kurs; delmängd #8, U-CLL, till en högre risk att utveckla Richters syndrom; delmängd #2 till en dålig prognos oavsett procentandelen av Ighv-mutationer.5 Även om ighv-genanvändningen och frekvensen av BCR-delmängder kan variera mellan populationer med en annan förekomst av KLL (dvs. kaukasisk vs. Kinesiska), är det intressant att dessa clinicobiological föreningar håller sant i alla etniska grupper.6
år 2015 framkom också värdet av ighv-status för att förutsäga resultatet efter kemoimmunoterapi, eftersom m-CLL-patienter har en signifikant längre progressionsfri överlevnad (PFS), särskilt när de saknar fluorescens med dålig risk in situ hybridisering (FISH) lesioner.7 däremot blev det uppenbart att ighv-statusen inte påverkar effekten av BTK-hämmaren ibrutinib.8,9 således har det föreslagits att både ighv-status och TP53-deletioner/mutationer bör undersökas vid tidpunkten för sjukdomsprogression för att vägleda det första linjens terapeutiska valet mellan kemoimmunoterapi och nya medel.10 med tanke på de kliniska konsekvenserna har European Research Initiative on CLL (ERIC) Group genomfört en internationell harmoniseringsprocess över laboratorier för analys och rapportering av ighv-och TP53-gener i CLL, och detta har lett till de nyligen uppdaterade rekommendationerna.11,12
även om de patogena mekanismerna som är verksamma i KLL långt ifrån är fullständigt belysta, demonstreras den onkogena funktionen hos BCR indirekt av den höga anti-leukemiska effekten av kinashämmare som blockerar BCR-signalering (dvs ibrutinib, idelalisib, acalabrutinib, duvelisib). Å ena sidan, i CLL, till skillnad från andra lymfoproliferativa sjukdomar, kan BCR generera en cell-autonom signalering som drivs av interaktionerna mellan HCDR3 av nära BCR (BCR-BCR) på cellytan.13 å andra sidan är kvaliteten på BCR-signalering heterogen: U-CLL är mer lyhörda in vitro för IgM-ligering i termer av modulering av genuttrycksprofilen, framsteg i cellcykeln och ökning av proliferation jämfört med M-CLL.14 När det gäller en allmänt accepterad modell visar U-CLL en svag autonom BCR-BCR-signalering, en låg affinitetsbindning till autoantigener, en ökad BCR-respons och en aggressiv klinisk kurs, medan m-CLL-patienter visar en stark autonom BCR-BCR-signalering som leder till ett anergiskt tillstånd, ett lägre proliferativt svar efter BCR-stimulans och en övergripande indolent kurs.15,16 denna modell förenar en delad patogen mekanism med den biologiska och kliniska heterogeniteten hos CLL. Dessutom stöder BCR-stereotyp sannolikt rollen som ett antigentryck vid valet av leukemisk klon.3-5 bland de olika faktorer som bidrar till att modulera BCR-responsen har mikromiljön verkligen en relevant roll, eftersom CLL-cellerna i lymfkörteln visar en uppreglering av gener som är involverade i BCR-signalering och NFkB-aktivering, i avvikelse från de cirkulerande CLL-cellerna från samma individ.17
även om mekanismerna som driver heterogeniteten hos CLL-genetik för närvarande är okända, eftersom leukemikinetik och genetisk komplexitet vanligtvis är nära besläktade, verkar det som om BCR kan spela en roll för att upprätthålla genetisk stabilitet eller för att förvärva genetisk instabilitet i CLL. Faktum är att U-CLL och M-CLL visar en variabel andel av de olika genetiska lesionerna, liksom av BCR-delmängderna; U-CLL berikas med biomarkörer med en negativ prognostisk betydelse, men inte uteslutande.
i det aktuella numret av Hematologica, på ERIC-gruppens vägnar, av en stor kohort av 2366 CLL-fall, Baliakas et al.18 fokuserade på 1900 steg A CLL som delades in i de två huvudsakliga CLL-immunogenetiska undergrupperna: U-CLL och M-CLL. Med tanke på var och en av dem separat analyserade de den relativa vikten av olika prognostiska markörer vid bestämning av TTFT.18 dessa prognostiska markörer inkluderade: ålder, kön, CD38, FISKSKADOR, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, MyD88 genmutationer och de stora BCR-delmängderna #1, #2 och #4.
detta ighv-baserade prognostiska tillvägagångssätt antyder att fall med trisomi 12 och stereotyp delmängd #2 bland steg A visar en kort TTFT vid fem och tio år efter diagnos, liknande de med TP53-avvikelser; inom steg A U-CLL upplever fall med del(11q) och/eller SF3B1-mutationer en ttft så kort som fall med TP53-avvikelser. Dessa markörer är nästan helt ömsesidigt exklusiva. Giltigheten av modellen bekräftas också i en extern valideringskohort av 649 Binet A CLL. Intressant, manligt kön kommer ut som en avgörande faktor för sjukdomsförloppet inom U-CLL, en återkommande observation som aldrig riktigt har tagits upp.19
sammantaget, med tanke på patienter i alla stadier, inom IGHV M-CLL, visar den lägsta riskkategorin (steg a/icke-TP53-avvikelser/+12/delmängd #2), som representerar 73% av alla M-CLL, en TTFT på 12% respektive 25% vid fem respektive tio år; Detta innebär att endast 1 av 4 patienter har krävt behandling efter tio år från diagnos. Mellanriskkategorin (steg a/TP53-avvikelser/+12/delmängd #2), som representerar 14% av alla M-CLL, visar en TTFT på 40% och 55% vid fem och tio år, vilket innebär att 1 av 2 patienter fortfarande förblir obehandlade efter tio år från diagnos.
å andra sidan, inom IGHV U-CLL, visar kategorin mycket låg risk (steg A/kvinna/icke-SF3B1-mutation/DEL11Q), som representerar 13% av alla U-CLL, en TTFT på 45% respektive 65% vid fem respektive tio år, mycket kortare (median TTFT 6, 1 år) än M-CLL-patienter med låg risk (median ttft uppnås inte). U-KLL-patienter med låg risk (steg a/manlig/icke-SF3B1-mutation/del11q) och mellanliggande risk (steg a/SF3B1-mutation/del11q), som representerar 19% respektive 24% av alla U-KLL, visar en median TTFT på 3, 6 och 2, 1 år.
även om studiens retrospektiva karaktär och heterogeniteten hos de administrerade behandlingarna hindrar författarna från att bedöma OS i denna serie identifierar dessa data viktiga skillnader mellan de två huvudsakliga CLL-immunogenetiska undergrupperna och kan hjälpa till att bygga en ny CLL-patientriskstratifiering där BCR spelar en viktig roll som kärnan i den prognostiska modellen. Till exempel har trisomi 12, associerad med en mellanliggande prognos i CLL analyserad som helhet, nu en bättre definition, som har en skadlig prognostisk inverkan på TTFT inom M-CLL men inte inom U-CLL. Dessutom bör delmängd nr 2 identifieras och rapporteras eftersom den har en oberoende inverkan på TTFT inom M-KLL.
de hittills föreslagna CLL-prognostiska algoritmerna har alltid inkluderat IGHV-status. I sex olika poängsystem (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, GCLLSG, Barcelona-Brno, O-CLL1) misslyckas dock utfallsprognosen i en andel som sträcker sig från 22% till 35% av tidig fas CLL.20 speciellt inom lågrisk CLL finns det fortfarande en betydande andel patienter som upplever ”tidig” progression. En prognostisk algoritm byggd inom kategorierna U-CLL och M-CLL IGHV kan övervinna denna begränsning. Detta har kliniska konsekvenser för patienternas rådgivning, uppföljningsplanering och potentiell registrering i försök som utforskar tidiga behandlingsmetoder för steg A CLL.
det är uppenbart att värdet av alla algoritmer som hittills föreslagits när det gäller förutsägelse av OS i en tid av nya droger måste utvärderas, eftersom BCR/BCL2-hämmarna har förmågan att övervinna den prognostiska effekten av ighv-mutationsstatus. För närvarande, förutom TP53-deletioner/mutationer, är det lämpligt att överväga ighv-gensekvensering hos alla CLL-patienter som kräver första linjens behandling som en guide för att välja mellan konventionella och innovativa tillvägagångssätt. I detta avseende är ERIC-initiativet om harmoniseringsprojektet IGHV och TP53 och certifieringssystemet, med externa kvalitetskontroller för ackreditering av de laboratorier som utför ighv/TP53-analys, en mycket snabb ansträngning.