BCS klass IV-läkemedel (t.ex. amfotericin B, furosemid, acetazolamid, ritonavir, paklitaxel) uppvisar många egenskaper som är problematiska för effektiv oral och per oral leverans. Några av de associerade problemen inkluderar låg vattenlöslighet, dålig permeabilitet, oregelbunden och dålig absorption, inter-och intraindividuell variabilitet och signifikant positiv livsmedelseffekt som leder till låg och variabel biotillgänglighet. De flesta av klass IV-läkemedlen är också substrat för P-glykoprotein (låg permeabilitet) och substrat för CYP3A4 (omfattande pre-systemisk metabolism) vilket ytterligare förstärker problemet med dålig terapeutisk potential för dessa läkemedel. Ett decennium tillbaka var extrema exempel på klass IV-föreningar ett undantag snarare än regeln, men idag faller många läkemedelskandidater under utvecklingsledning i denna kategori. Formulering och utveckling av ett effektivt leveranssystem för BCS-klass IV-läkemedel är herculean-uppgifter för alla formulerare. De inneboende hinder som dessa läkemedel utgör hindrar deras översättning till den faktiska marknaden. Betydelsen av formuleringskompositionen och designen för framgångsrik läkemedelsutveckling illustreras särskilt av BCS-klass IV-fallet. För att vara kliniskt effektiva kräver dessa läkemedel utveckling av ett korrekt leveranssystem för både oral och per oral leverans. Ideala orala doseringsformer bör ge både en rimligt hög biotillgänglighet och låg inter-och intraindividuell variation i absorption. Dessutom bör ideala system för BCS-klass IV producera en terapeutisk koncentration av läkemedlet vid rimliga dosvolymer för intravenös administrering. Denna artikel belyser de olika teknikerna och kommande strategier som kan användas för utveckling av mycket ökända BCS klass IV droger. Några av de tekniker som används är lipidbaserade leveranssystem, polymerbaserade nanokarrier, kristallteknik (nanokristaller och co-kristaller), liquisolid-teknik, självemulgerande fasta dispersioner och diverse tekniker som behandlar P-gp-utflödesproblemet. Granskningen fokuserar också på vägspärrarna i den kliniska utvecklingen av ovannämnda strategier såsom problem i skala upp, tillverkning enligt cGMP-riktlinjer, lämpliga kvalitetskontrolltester, validering av olika processer och variabel däri etc. Det leder också fram till den nuvarande bristen på regleringsriktlinjer som medför svårigheter under preklinisk och klinisk testning för inlämning av NDA och efterföljande marknadsföring. Idag har läkemedelsindustrin en rad tillförlitliga och skalbara formuleringsstrategier för BCS-klass IV-läkemedel. Men på grund av bristande förståelse för den grundläggande fysikaliska kemin bakom dessa strategier formuleringsutveckling fortfarande drivs av trial and error.