diskussion
denna rapport visar att över en median på 15 år efter diagnos av typ 2-diabetes utvecklade 38% av ukpds-deltagarna albuminuri och 29% utvecklade nedsatt njurfunktion. Det är viktigt att en betydande del av patienterna utvecklade ett resultat men inte det andra. Medan systoliskt blodtryck, Indisk-Asiatisk etnicitet, urinalbuminutsöndring och plasmakreatinin var riskfaktorer för både albuminuri och nedsatt njurfunktion, var andra riskfaktorer för dessa två resultat distinkta. Dessa fynd överensstämmer med konceptet att albuminuri och nedsatt njurfunktion inte nödvändigtvis återspeglar samma underliggande patologi vid typ 2-diabetes.
upptäckten att nästan 40% av ukpds-patienterna utvecklade albuminuri under >20 år efter diagnosen typ 2-diabetes är jämförbar med tidigare data från Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) (14). I WESDR, 15 år efter diagnosen diabetes, hade 45,2% av deltagarna utvecklat albuminuri. Även om man bekräftar den höga risken för albuminuri hos patienter med typ 2-diabetes, visar denna analys också en hög förekomst (29%) av nedsatt njurfunktion i denna patientpopulation. En signifikant grad av diskordans mellan utveckling av albuminuri och nedsatt njurfunktion är uppenbar. Av de patienter som utvecklade nedsatt njurfunktion hade 61% inte albuminuri i förväg och 39% utvecklade aldrig albuminuri under studien. Av patienterna som utvecklade albuminuri utvecklade endast 24% Därefter nedsatt njurfunktion under studien. Dessa data stöder således inte det klassiska paradigmet för albuminuri som alltid föregår nedsatt njurfunktion vid utvecklingen av diabetisk njursjukdom.
albuminuri används kliniskt som en markör för nefropatisk risk vid typ 2-diabetes (2). Det har emellertid nyligen erkänts att sannolikheten för progression till makroalbuminuri hos mikroalbuminuriska patienter inte är så hög som en gång trodde (2), och både stabilisering av mikroalbuminuri utan progression och regression av albuminuri observeras (2,15,16). Dessutom har underliggande njurstrukturskador som spänner över ett brett spektrum av svårighetsgrad dokumenterats hos både normoalbuminuriska och mikroalbuminuriska patienter (2,17). Dessutom, i en tvärsnittsanalys från den tredje National Heath and Nutrition Examination Survey, uppvisade 30% av vuxna med typ 2-diabetes och kronisk njurinsufficiens varken albuminuri eller retinopati, funktioner som antas vara indikativa för klassisk diabetisk glomeruloskleros (18). Dessa fynd tyder på att mikroalbuminuri ensam kanske inte ger optimal identifiering av patienter med typ 2-diabetes med högre risk för nedsatt njurfunktion, och därmed krävs identifiering av andra riskfaktorer. Vidare måste man skilja mellan riskfaktorer för albuminuri och de för nedsatt njurfunktion.
de mest associerade riskfaktorerna för incident albuminuri var systoliskt blodtryck, plasmatriglycerider, urinalbumin och indisk-Asiatisk etnicitet. Den centrala betydelsen av blodtryck som en riskfaktor för både albuminuri och nedsatt njurfunktion vid typ 2-diabetes har dokumenterats väl i tidigare observationsstudier (19,20). Dessutom har antihypertensiv behandling visat sig minska förekomsten av albuminuri och bevara njurfunktionen i kliniska prövningar, inklusive UKPDS (21-23). Till skillnad från blodtryck har plasmatriglycerider uppvisat inkonsekventa föreningar med incident proteinuri och njursvikt i både populations-och diabetiska kohorter (24-29). I prospektiva studier av typ 2-diabetes har ett förhöjt triglycerid-till-HDL-förhållande oberoende associerats med utvecklingen av mikroalbuminuri (30), medan hypertriglyceridemi har förutsagt behovet av framtida njurersättningsterapi (31). Å andra sidan har vissa utredare dock inte funnit någon oberoende koppling mellan triglycerider och njurresultat, med univariata förhållanden avskaffade vid multivariat justering (19,32). Jämfört med tidigare studier på typ 2-diabetes är det viktigt att notera att den nuvarande analysen involverar en större patientpopulation med längre uppföljning och omfattande klinisk och metabolisk karakterisering, vilket möjliggör mer fullständig multivariat justering. Vidare framkom fasta plasma triglyceridkoncentration konsekvent som en stark oberoende determinant för både mikroalbuminuri och makroalbuminuri. De nuvarande resultaten stöder en roll för hypertriglyceridemi i den tidiga patofysiologin av albuminuri vid typ 2-diabetes. I överensstämmelse med detta koncept minskade fenofibrat progressionen till mikroalbuminuri hos patienter med typ 2-diabetes i både Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (33) och FIELD (fenofibrat Intervention och Händelsesänkning i Diabetes) studie (34).
andra studier har identifierat urinalbumin vid baslinjen som en oberoende riskfaktor för utveckling av albuminuri (35,36) och nedsatt njurfunktion (37,38). I kontrast, Indisk-Asiatisk etnicitet har inte tidigare varit inblandad i detta sammanhang. En ökad förekomst av njursvikt har uppskattats tidigare i U.K. indiska-asiatiska patienter med typ 2-diabetes (39). Dessutom har tvärsnittsstudier visat en högre prevalens av mikroalbuminuri hos indiska asiater jämfört med kaukasier i både typ 2-diabetes och befolkningskohorter (40,41). Den aktuella rapporten bekräftar dessa tidigare observationer och visar att Indisk-Asiatisk etnicitet är oberoende associerad med utvecklingen av både albuminuri och njurinsufficiens vid typ 2-diabetes.
tidigare prospektiva studier har identifierat flera andra riskfaktorer för incident albuminuri vid typ 2-diabetes, inklusive ålder, manligt kön, diabetesduration, rökning, fetma och förekomst av retinopati (16,19,20,35,42,43). Även om det bekräftar den multifaktoriella karaktären hos riskprofilen som ligger bakom albuminuri, har den nuvarande analysen också identifierat antalet vita blodkroppar som en oberoende riskfaktor för mikroalbuminuri, men inte för makroalbuminuri. Detta resultat ökar möjligheten att subklinisk inflammation kan bidra till incident albuminuri. Faktum är att både typ 2-diabetes och aterosklerotisk kärlsjukdom har karakteriserats som tillstånd av kronisk låggradig inflammation, vilket manifesteras av ökade serumkoncentrationer av inflammatoriska biomarkörer, inklusive leukocyter (44,45). Medan antalet vita blodkroppar har associerats prospektivt med incident CVD (46), har dess relevans för mikrovaskulär sjukdom vid typ 2-diabetes fått begränsad uppmärksamhet hittills. Tre studier har rapporterat en tvärsnittssamband mellan perifert leukocytantal och urinalbuminutsöndring vid typ 2-diabetes (47-49). Den aktuella rapporten visar dessutom en oberoende prospektiv relation mellan baseline vita blodkroppar och incident mikroalbuminuri. Även om de biologiska mekanismerna bakom denna förening återstår att belysas, bör det noteras att aktiverade leukocyter utsöndrar en mängd potentiellt nefrotoxiska cytokiner och kan främja oxidativ stress (47,48).
de mest associerade riskfaktorerna för kreatininclearance 60 ml/min per 1, 73 m2 var plasmakreatinin, systoliskt blodtryck, ålder, kvinnligt kön, höjd och minskad midjemått. Både serumkreatinin och blodtryck har associerats oberoende med utvecklingen av nedsatt njurfunktion i tidigare studier (32,39). Även om båda var riskfaktorer för albuminuri och nedsatt njurfunktion i den aktuella analysen, liksom Indisk-Asiatisk etnicitet och urinalbumin, markerar föreningarna med kön och midjemått de väsentliga skillnaderna mellan respektive riskfaktorprofiler för albuminuri och njurinsufficiens. Faktum är att kön och midjemått uppvisade paradoxala föreningar med dessa resultat, med manligt kön och ökad central fetma kopplad till albuminuri och med kvinnligt kön och minskad midjemått i samband med nedsatt njurfunktion. Även om grunden för dessa skillnader inte är tydlig, kan diskordansen mellan deras respektive riskfaktorprofiler återspegla patofysiologiska skillnader mellan albuminuri och nedsatt njurfunktion. I genetisk analys av ukpds-deltagare är en enda polymorfism vid paraoxonas-2-genlokus paradoxalt associerad med ökad risk för albuminuri men minskad sannolikhet för njurinsufficiens (50). Dessa resultat stöder också begreppet diskordance mellan dessa två resultat.
styrkor i denna studie inkluderar den prospektiva designen, som säkerställde att mätning av riskfaktorer föregick utvecklingen av albuminuri och nedsatt njurfunktion; rekrytering av patienter vid diagnos av typ 2-diabetes, så att de identifierade riskfaktorerna kan återspegla tidiga händelser i patofysiologin för njursjukdom; och den stora studiepopulationen och lång uppföljning, vilket gav tillräcklig effekt för att utvärdera många riskfaktorer. Dessutom bidrog kravet på två på varandra följande onormala tester vid definition av resultat till att förbättra specificiteten. På samma sätt stöder utvärderingen av två albuminuri-resultat och två njurfunktionsresultat av olika svårighetsgrad robustheten i identifieringen av riskfaktorerna eftersom de faktorer som är inblandade i båda relevanta analyserna har identifierats. Det fanns emellertid relativt få makroalbuminuri eller fördubbling av kreatininhändelser och otillräcklig kraft för att undersöka möjliga effekter av randomiserad terapi.
en potentiell begränsning av den aktuella studien är bristen på förmåga att redogöra för eventuell regression av albuminuri över tiden. En andra begränsning är att användningen av ACE-hämmare inte behandlades specifikt i denna analys. ACE-hämning har associerats med en minskad förekomst av mikroalbuminuri hos patienter med typ 2-diabetes och hypertoni (51). I ukpds blodtryckskontrollstudie var det emellertid ingen skillnad i effekten av kaptopril och atenolol för att minska förekomsten av diabeteskomplikationer, inklusive albuminuri (52).
Sammanfattningsvis, med en median på 15 år från diagnos av typ 2-diabetes, utvecklade nästan 40% av ukpds-patienterna albuminuri och nästan 30% utvecklade nedsatt njurfunktion. Många patienter utvecklade ett av dessa resultat men inte det andra. Medan systoliskt blodtryck, Indisk-Asiatisk etnicitet, urinalbuminutsöndring och plasmakreatinin var riskfaktorer för både albuminuri och nedsatt njurfunktion, var andra riskfaktorer för dessa två resultat distinkta. Dessa fynd överensstämmer med konceptet att albuminuri och nedsatt njurfunktion inte är obönhörligt kopplade till typ 2-diabetes.