Vissa läkare stänger av patienter Invokana efter FDA-varning

vissa läkare och deras sjukhusanslutna medicinska grupper scurrying för att ta bort patienter från diabetes drug canagliflozin (Invokana), efter resultat från CANVAS, den stora FDA-mandated cardiovascular outcomes trial, fann att det fördubblade risken för amputationer i nedre extremiteterna jämfört med placebo, även om det också visade en kardiovaskulär fördel.

resultaten fick FDA att beställa en boxad varning för läkemedlet den 16 maj, ett viktigt problem eftersom personer med diabetes redan har högre risk för amputationer. Tidigare varnade byrån också för att kanagliflozin och andra läkemedel i sin klass-inklusive empagliflozin (Jardiance) och Dapagliflozin (Farxiga) – ökade risken för ketoacidos och associerade biverkningar.

dessa säkerhetsproblem, liksom rädsla för rättstvister, har lett till en rad politiska förändringar i vårdorganisationer angående kanagliflozin. Redan, advokatbyråer har börjat reklam på TV och på andra håll för patienter som har använt kanagliflozin och lidit amputation eller ketoacidos, förmodligen för grupptalan tvister.

i San Diego, till exempel, läkare i fem sjukhus Sharp HealthCare Systems medicinska grupper har börjat byta patienter till andra droger i en ”process som har pågått sedan FDA-varningen kom ut”, skrev Sharp hospital talesman John Cihomsky i ett mail. Ett fokus är för patienter med viktiga riskfaktorer, såsom tidigare amputationer.

i Kalifornien i hela landet hade Kaiser Permanente få patienter bland sina 8,5 miljoner inskrivna som tog kanagliflozin, men det skickade sina läkare namn på patienter som fick läkemedlet för närmare övervakning. Kaiser föreslog också att de avbryter läkemedlet för patienter med vissa tillstånd, såsom fotsår.

vissa läkare sa att de tar aggressiva steg, till och med ringer patienter före sina planerade möten, på grund av FDA-varningen.

nationellt håller Veterans Health Administration inte kanagliflozin på sin formel. En taleskvinna sa i ett e-postmeddelande att om läkare vill förskriva det, ”det är ett beslut som fattas gemensamt av patienten och hans/hennes vårdteam baserat på patientens kliniska behov efter att ha bedömt riskerna kontra fördelarna.”

VA har jämfört de tre läkemedlen i klassen SGLT2-hämmare med två andra klasser av diabetesläkemedel: DPP-4-hämmare och sulfonylurea-medel och fann ”inga statistiskt signifikanta signaler” som tyder på att något av läkemedlen har en högre risk för ketoacidos, nya stroke eller amputationer.

”ingen förändring i praktiken kommer att föreslås förrän tillräckliga bevis finns tillgängliga för att stödja en förändring”, säger VA-uttalandet.

hittills verkar amputationsrisken begränsad till kanagliflozin. Men Europeiska läkemedelsmyndigheten har angett att det kan vara en klasseffekt för SGLT2-hämmare.

Jessica Castles Smith, en talesman för Canagliflozin-tillverkaren Janssen, sa i ett e-postmeddelande att medan amputationsrisken fördubblas med läkemedlet jämfört med placebo, förblev den liten vid 0,6 per 100 patientår av exponering. Hon betonade också dess fördelar, inklusive minskad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser inklusive dödsfall som visas i CANVAS.

Different tar på CANVAS

omfattningen av den minskningen, vid cirka 0,5 händelser inklusive stroke, icke-dödlig MI och kardiovaskulär död per 100 patientår, kunde ses som mer än att kompensera ökningen av 0,3 per 100 patientår i amputationer. Men John Buse, MD, vid University of North Carolina som var utredare i CANVAS, ifrågasatte vikten av kardiovaskulär nytta. Den dubbla amputationsrisken bör tas mycket mer allvarligt, sade han.

” att förlora en tå, eller en storå, är en stor sak. Du måste tänka på det två eller tre gånger innan du skulle acceptera en stortå amputation i stället för en liten hjärtattack,” han sa.

Buse tillade att han inte förstår varför en läkare skulle ordinera kanagliflozin istället för empagliflozin i första hand, för med empagliflozin har forskare inte hittat fler amputationer, och eftersom en annan branschstudie, EMPA-REG, också visade en kardiovaskulär fördel.

inga head-to-head-studier har jämfört de tre SGLT2-hämmarna.

Kenneth Mahaffey, MD, chef för Stanford Center for Clinical Research och en författare till de senaste CANVAS-resultaten, erkände den ökade risken för amputationer med kanagliflozin. Men han tillade: ”Vi måste sätta risken för amputationer i perspektiv med de tydliga fördelarna vi ser.”

Mahaffey noterade att i försöken, för varje 1000 patienter som behandlades i fem år, hade 23 färre patienter kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke, 16 färre patienter var inlagda på sjukhus för hjärtsvikt, 17 färre patienter krävde dialys eller krävde en transplantation, jämfört med de som behandlades med placebo.

” även om amputation var en signifikant händelse för patienter … både fysiskt och psykiskt LED 10 av de 15 tå eller metatarsal (över foten) amputationer och endast fem hade över ankelamputationerna,” sa han.

Mahaffey sa att uppgifterna hittills inte ger några ledtrådar om varför amputationer bara ses nu, fyra år efter försöken som ledde till FDA: s ursprungliga godkännande för att sänka glukos. Flera kliniska forskare sa att mekanismen är ett mysterium.

han tillade att bekymmerna är verkliga nog, men att han nu överväger att byta sina patienter som hade en tidigare amputation eller har perifer kärlsjukdom till ett annat läkemedel och sa: ”jag skulle förmodligen inte använda en annan SGLT2-hämmare förrän vi har mer data. Och förutsatt att patienter redan är på metformin, skulle jag försöka en GLP-1 (glukagonliknande peptidreceptoragonist) eller en DPP-4-hämmare (dipeptidylpeptidas 4) eller insulin, allt baserat på bedömning av varje patient”, sa han.

Panikläge?

Steven Nissen, MD, ordförande för kardiovaskulär medicin vid Cleveland Clinic, sa att ungefär hälften av hans hjärtsjukdomspatienter också har diabetes så han föreskriver diabetesläkemedel också. Men han sa att han nu är ”obekväm förskrivning med tanke på amputationsrisken.”Han extrapolerade från den senaste studien att en patient av varje 69 som tar det i fem år kommer att ha en läkemedelsrelaterad amputation.

den senaste FDA-varningen och” tillgänglig litteratur ” uppmanade apoteket och terapeutikutskottet för fyra sjukhus Scripps Health system i San Diego att rösta för att inte lägga till canagliflozin till sin inpatientformulary, utskottsordförande Valerie Norton, MD, skrev i ett mail.

för en tid sedan såg Norton, akutmottagningsdirektör vid Scripps Mercy Hospital, personligen en ED-patient med diabetisk ketoacidos ”kände sig vara en bieffekt av medicinen. Den Patienten var på Invokamet var ganska sjuk.”

Paul Speckart, MD, en San Diego-endokrinolog, sa att hans femläkarpraxis har rensat alla kanagliflozinprover från hyllorna och inte längre förskriver det. För de få patienter som har varit på drogen skriver de recept för Farxiga.

men vissa läkare sa att det är en överreaktion att ta patienter av läkemedlet en massa som kan skada patienter. De frågade, med ord om detta, Vill du hellre ha en hjärtattack eller en tåamputation?

”det finns lite olämplig panik som händer just nu” bland läkare som behandlar diabetes, säger Steven Edelman, MD, en diabetesforskare vid University of California San Diego, som ser amputationsfrågan som överblåst. ”Risken är fortfarande ganska liten, utan någon riktig förklaring till mekanismen.”

Edelman, grundare av den ideella organisationen ”ta kontroll över din Diabetes”, sa att han ”respekterar någon läkare som tittar på dessa data och säger hej, det finns andra droger på marknaden … Jag ska byta, ” men han ordinerar som vanligt.

han tillade: ”blåscancer och benfrakturer har setts med andra läkemedel i samma klass, men utan hysteri.”

Edelman oroar sig för att vissa patienter kan vara rädda bort från ett läkemedel de kan dra nytta av, sluta ta det och inte ersätta det. Och då blir deras sjukdom värre.

FDA: s varning har inte avskräckt CVS Health, den största apoteksförmånschefen i landet som täcker 90 miljoner försäkrade patienter, för att lägga till kanagliflozin i sin formel som börjar i januari, säger taleskvinna Christine Cramer. Det tog också bort empagliflozin.

”många allmänt använda droger har svarta boxvarningar”, sa hon och tillade att den ökade risken för amputationer i kanagliflozin ” hittades i endast en av 12 studier av läkemedlet, och data om amputationer har inte samlats in systematiskt i studier av Jardiance.”

Canagliflozin hade 2,33 miljarder dollar i U.S. försäljning i 2016, vilket gör det till det 48: e bästsäljande läkemedlet listat av SymphonyHealth, ett läkemedelsanalysföretag. Med 4.5 miljoner recept fyllda i 2016 rankades det 182nd av den åtgärden.

Michael Carome, chef för Public Citizen ’ s Health Research Group, sa att amputationsfyndet inte var en överraskning. Hans grupp utsåg canagliflozin som ett” DO-not-use ” – läkemedel i februari 2014, strax efter det att det godkändes. Dess värsta piller best Pills nyhetsbrev sa ” canagliflozin har inte visat sig erbjuda några unika kliniska fördelar jämfört med flera äldre, säkrare diabetesläkemedel. Ändå utgör det allvarliga risker som uppväger någon av dess fördelar.”

det var innan CANVAS-resultaten släpptes. Ändå, sade Carome i en intervju, är amputationsfrågan ”ett betydande säkerhetsfynd och för oss, lägger till vår ståndpunkt att läkemedlet bör undvikas.”