Spotřební medicína informace

5.1 Farmakodynamické Vlastnosti

Tenofoviru DF a emtricitabinem patří, že nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy farmakoterapeutická skupina (ATC kód: J05AF30).

mechanismus účinku.

Tenofovir DF je acyklický nukleosidfosfonátový diesterový Analog adenosinmonofosfátu. Tenofovir DF vyžaduje počáteční hydrolýzu diesteru pro konverzi na tenofovir a následné fosforylace buněčnými enzymy za vzniku tenofovir-difosfátu. Tenofovir-difosfát inhibuje aktivitu HIV-1 reverzní transkriptázy kompeticí s přirozeným substrátem deoxyadenosin-5′-trifosfát a po začlenění do DNA, ukončení řetězce DNA. Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor savčích DNA polymeráz α, β a mitochondriální DNA polymerázy γ.

emtricitabin.

Emtricitabin, syntetický nukleosidový analog cytidinu, je fosforylován buněčnými enzymy tvoří emtricitabin 5′-trifosfát. Emtricitabin 5′-trifosfát inhibuje aktivitu HIV-1 reverzní transkriptázy kompeticí s přirozeným substrátem deoxycytidine 5′-trifosfát tím, že je začleněna do vznikající virové DNA, což vede k ukončení řetězce. Emtricitabin 5′ – trifosfát je slabý inhibitor savčí DNA polymerázy α, β, ε a mitochondriální DNA polymerázy γ.

Antivirová aktivita in vitro.

Tenofovir DF plus emtricitabin.

v kombinovaných studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu tenofoviru a emtricitabinu společně byly pozorovány synergické antivirové účinky. Aditivní až synergický účinek byl pozorován u kombinace studií s inhibitory proteázy, inhibitory přenosu řetězce integrázou, a nukleosidovými a nenukleosidovými analogové inhibitory HIV-1 reverzní transkriptázy.

Tenofovir DF.

in vitro antivirová aktivita tenofoviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, primárních monocytů/ makrofágů buněk a lymfocytů periferní krve. Hodnoty IC50 (50% inhibiční koncentrace) pro tenofovir byly v rozmezí 0,04-8,5 mikromolu. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Kromě toho bylo také prokázáno, že tenofovir je in vitro účinný proti HIV-2, s podobnou účinností jako pozorovanou proti HIV-1.

emtricitabin.

antivirová aktivita emtricitabinu in vitro proti laboratorním a klinickým izolátům HIV byla hodnocena v liniích lymfoblastoidních buněk, buněčné linii MAGI-CCR5 a mononukleárních buňkách periferní krve. Hodnota IC50 pro emtricitabin byla v rozmezí 0, 0013-0, 64 mikromolárních (0, 0003-0, 158 mikrogramů/mL). V kombinaci drog studie emtricitabinu s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (abakavir, 3TC, d4T, zalcitabin, ZIDOVUDIN), non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (delavirdin, efavirenz, nevirapin), a proteázové inhibitory (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir), aditivní až synergický účinek byl pozorován. Emtricitabin zobrazí antivirová aktivita in vitro proti HIV-1 skupin A, C, D, E, F a G (hodnoty IC50 se pohybovaly od 0, 007-0.075 mikromolárních) a ukázal kmen specifická aktivita proti HIV-2 (hodnoty IC50 se pohybovaly od 0, 007-1.5 mikromolární).

profylaktická aktivita v nehumánním primátním modelu přenosu HIV.

emtricitabin a tenofovir DF.

profylaktické činnosti kombinaci každodenní ústní emtricitabinu a tenofoviru DF byla hodnocena v kontrolované studii u makaků naočkovat jednou týdně po dobu 14 týdnů s SIV/HIV-1 chimerického viru (SHIV) aplikuje do konečníku povrchu. Z 18 kontrolních zvířat se 17 nakazilo po mediánu 2 týdnů. V kontrastu, 4 ze 6 zvířat, léčených denní perorální podávání emtricitabinu a tenofoviru DF zůstal neinfikovaných a dvě infekce, které se vyskytují výrazně odloženo až 9 a 12 týdnů a vykazoval sníženou virózy. Varianta rezistentní na FTC exprimující M184I se objevila u 1 ze 2 makaků po 3 týdnech pokračující expozice léku.

aktivita viru Antihepatitidy B in vitro.

Tenofovir DF.

Tenofovir inhibuje produkci HBV v HepG2 2.2.15 s hodnotou IC50 1,1 mikromolu.

emtricitabin.

emtricitabin inhibuje produkci HBV proti laboratorním kmenům HBV s hodnotami IC50 v rozmezí 0, 01 až 0, 04 mikromoláru.

léková rezistence.

Tenofovir DF.

izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir byly vybrány in vitro. Tyto viry vyjádřil mutací K65R v reverzní transkriptáze a ukázal 2-4 násobné snížení citlivosti na tenofovir. Kromě toho, substituce K70E v HIV-1 reverzní transkriptázy byl vybrán tenofovir a výsledky v nízké úrovni snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin.
Tenofovir rezistentní izoláty HIV-1 byly také obnoveny od některých pacientů léčených tenofovirem DF v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky. U dosud neléčených pacientů léčených tenofovirem DF + lamivudinem + efavirenzem po dobu 144 týdnů vykazovaly virové izoláty od 8/47 (17%) pacientů s virologickým selháním sníženou citlivost na tenofovir. V léčbě dosud neléčených pacientů léčených emtricitabinem (Emtriva) + tenofoviru DF (Viread) + efavirenzem po 144 týdnů, nikdo z HIV izoláty, získaných od 19 pacientů analyzovány na odpor, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir nebo přítomnost mutací K65R. U již dříve léčených pacientů vykazovalo 14/304 (4,6%) pacientů léčených tenofovirem DF s virologickým selháním sníženou citlivost na tenofovir. Genotypová analýza rezistentních izolátů ukázala mutaci K65R v genu reverzní transkriptázy HIV-1.

emtricitabin.

izoláty HIV rezistentní na emtricitabin byly vybrány in vitro. Genotypová analýza těchto izolátů ukázala, že sníženou citlivost na emtricitabin byla spojena s mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonu genu 184, který vyústil v aminokyselinové substituce methioninu tím, valin nebo isoleucin (M184V/I).
izoláty HIV rezistentní na emtricitabin byly zjištěny u některých pacientů léčených samotným emtricitabinem nebo v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami. V klinické studii virové izoláty od 37.5% dosud neléčených pacientů s virologickým selháním vykazovalo sníženou citlivost na emtricitabin. Genotypová analýza těchto izolátů ukázala, že rezistence byla způsobena mutacemi M184V / I v genu reverzní transkriptázy HIV. Ve druhé studii u dosud neléčených pacientů prokázala genotypizace virových izolátů u 2/12 (17%) pacientů vývoj mutace M184V/I.

iPrEx trial.

V klinické studii u HIV-1 séronegativní subjekty (viz Klinické studie), žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na emtricitabin nebo tenofovir byly zjištěny v době sérokonverze mezi 48 subjektů v Truvada skupiny a 83 subjektů v placebo skupině, který se stal infikovaných HIV-1 během procesu. Bylo pozorováno, že deset subjektů bylo infikováno HIV-1 v době registrace. Substituce M184V/I spojené s rezistencí na emtricitabin byly pozorovány u 3 z 10 subjektů (2 ze 2 ve skupině s přípravkem Truvada a 1 z 8 ve skupině s placebem). Jeden ze dvou subjektů ve skupině Truvada měl při zápisu virus divokého typu a vyvinul substituci M184V 4 týdny po zápisu. Druhý subjekt měl při zápisu neurčitý odpor, ale bylo zjištěno, že má substituci M184I 4 týdny po zápisu.

partneři PrEP trial.

v klinické studii se séronegativními subjekty HIV-1 (viz bod 5.1 Farmakodynamické Vlastnosti, Klinické hodnocení), a žádné varianty vyjádření substituce aminokyselin, související s rezistencí na emtricitabin nebo tenofovir byly zjištěny v době sérokonverze mezi 12 subjekty v Truvada group, 15 subjektů v Viread group, a 51 pacientů v placebo skupině. Bylo pozorováno, že čtrnáct subjektů bylo infikováno HIV-1 v době registrace (3 ve skupině Truvada, 5 ve skupině Viread a 6 ve skupině s placebem). Jeden ze tří subjektů ve skupině Truvada, který byl při registraci infikován virem divokého typu, vybral do 12.týdne virus exprimující M184V. Dva z pěti subjektů v Viread skupina měla tenofovir odolné viry v době sérokonverze; jeden předmět infikovaných divokým typem viru na zápis vyvinutý substituce K65R v 16. týdnu, zatímco druhý subjekt měl virus vyjadřující kombinace D67N a K70R substituce na sérokonverze na týden 60, i když výchozí virus není genotyp a není jasné, zda odpor se objevily nebo byly předány. Následující zápis, 4 osoby (2 v přípravek Viread skupiny, 1 v Truvada group, a 1 v placebové skupině), měl virus vyjádření K103N nebo V106A substituce, které poskytují vysokou úroveň rezistence vůči Nnrti, ale nebyla spojena s tenofovir nebo emtricitabin, a mohou být přítomny v infikování virus.

křížový odpor.

byla zjištěna zkřížená rezistence u některých inhibitorů reverzní transkriptázy.

Tenofovir DF.

K65R a substituce K70E může být také selektována abakavirem nebo didanosinem, a v důsledku snížené citlivosti na tyto látky plus abakavir, didanosin, emtricitabin, tenofovir a lamivudin. Pacienti s HIV-1 exprimoval tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem (Tam), které zahrnovaly buď M41L nebo L210W reverzní transkriptázy mutace, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir DF. Multinukleosidově rezistentní HIV-1 s mutací dvojité inzerce T69S v reverzní transkriptáze vykazoval sníženou citlivost na tenofovir.

emtricitabin.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. HIV-1 obsahující mutaci K103N spojenou s rezistencí na NNRTI byl citlivý na emtricitabin.

klinické studie.

klinická studie 934, která prokázala bezpečnost a účinnost přípravku Emtriva a Viread v kombinaci s efavirenzem U dosud neléčených dospělých, podporuje použití tablet přípravku Truvada k léčbě infekce HIV-1. Další podpůrné údaje jsou odvozeny ze studie 903, ve které byly lamivudin (3TC) a tenofovir užívány v kombinaci U dosud neléčených dospělých. V klinické studii 303 Emtriva a lamivudin prokázaly srovnatelné vzorce účinnosti, bezpečnosti a rezistence jako součást režimů s více léčivy. Další informace o těchto studiích naleznete v informacích o přípravku Viread a Emtriva. Studie iPrEx a studie Partners PrEP podporují použití přípravku Truvada ke snížení rizika získání HIV-1.

Truvada.

studie 934: Emtriva + Viread + efavirenz ve srovnání s Combivirem (lamivudin/ zidovudin) + efavirenz.

studie 934 je randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná multicentrická studie srovnávající dva různé dávkovací režimy u 511 pacientů infikovaných HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky. Pacienti byli randomizováni k podání buď přípravku Emtriva + přípravek Viread podávaný v kombinaci s efavirenzem nebo přípravku Combivir (lamivudin/ zidovudin) podávaného v kombinaci s efavirenzem. U pacientů randomizováno Emtriva + Viread užívat oba léky byly podávány samostatně pro prvních 96 týdnů a pak přešel na přípravku Truvada (fixní kombinace), během týdnů 96 k 144, bez ohledu na jídlo.

Pro zařazení do studie, antiretrovirové léčby dříve neléčených dospělých pacientů (≥ 18 let) s hladinou HIV RNA vyšší než 10 000 kopií/mL, musí mít odhadem glomerulární filtrace měřená pomocí Cockcroft-Gault metoda ≥ 50 mL/min, adekvátní hematologické funkce, jaterních transamináz a alanin aminotransferázy ≤ 3 ULN, celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, sérové amylázy ≤ 1.5 ULN a sérového fosforu ≥ 2,2 mg/dL. Zahrnutá kritéria vyloučení: nové AIDS definující podmínku diagnostikována do 30 dnů (s výjimkou na základě CD4 kritéria), probíhající léčba s nefrotoxickými léky nebo látky, které ve styku s efavirenzem, těhotenství/ kojení, historie klinicky významná renální/ kostní onemocnění nebo maligní onemocnění jiných než Kaposiho sarkom nebo karcinom bazálních buněk, nebo délku života kratší než jeden rok. Pokud by došlo k toxicitě centrálního nervového systému spojené s efavirenzem, nevirapin by mohl být nahrazen efavirenzem. Pacienti, kteří nebyli přijímání jejich původně přiřazen léčebný režim po týdnu 48 nebo 96 a během 30-denní rozšíření okna studie nebyly způsobilé, aby i nadále týdny 96 nebo 144, resp.
pacienti měli průměrný věk 38 let (rozmezí 18 až 80), 86% byli muži, 59% běloši a 23% Černoši. Střední výchozí počet CD4 buněk byl 245 buněk/mm3 (rozmezí 2 až 1191) a střední výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 5.01 log10 kopií/mL (rozmezí 3.56 na 6,54). Pacienti byli stratifikováni podle výchozího počtu CD4 (< nebo ≥ 200 buněk / mm3); 41% mělo počty buněk CD4 < 200 buněk / mm3 a 51% pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií / ml. Výsledky léčby po 48 a 144 týdnů u pacientů, kteří neměli efavirenz rezistence na výchozí hodnoty jsou uvedeny v Tabulce 14.
V této studii prokázal přípravek Emtriva + přípravek Viread v kombinaci s efavirenzem bylo statisticky významně lepší než lamivudin/ zidovudin v kombinaci s efavirenzem, pokud jde o primární a sekundární cíl: dosažení a udržení HIV-1 RNA < 400 kopií/mL až 48 a 144 týdnů (Tabulka 14). Rozdíl v poměrech respondentů, mezi Emtriva + Viread skupiny a Combivir skupina byla 11,4% a 95% CI 4,3% na 18,6% (p = 0,002) ve 48. týdnu a rozdíl 12,9% (95% CI 4,2% na 21,6%, p = 0,004) na týden 144.
během 48 týdnů léčby, 80% a 70% pacientů v Emtriva + Viread a lamivudin/ zidovudin ruce, respektive, dosáhnout a udržet HIV-1 RNA < 50 kopií/mL. Rozdíl v poměrech respondentů, mezi Emtriva + Viread skupiny a Combivir skupina byla o 9,1%, a 95% CI 1,6% na 16,6% (p = 0.021) v týdnu 48. Podíl pacientů reagujících na 144 týdnech léčby byl vyšší u přípravku Truvada skupinu (64%) ve srovnání s Combivir skupiny (56%); p = 0.082, rozdíl 8,1% a 95% CI byl o 0,8% 17,0%.

průměrné zvýšení od výchozí hodnoty počtu buněk CD4 byl 190 buněk/mm3 a 312 buněk/mm3 pro Emtriva + Viread + efavirenz ruku, a 158 buněk/mm3 a 271 buněk/mm3 pro Combivir + efavirenz arm (p = 0,002 a p = 0.088) v týdnu 48 a 144, resp.
Odpor analýza byla provedena na HIV izoláty od pacientů s > 400 kopií/mL HIV-1 RNA v týdnu 144, zatímco na studie drogové léčby nebo po přepnutí. Genotypová rezistence na efavirenz, převážně mutaci K103N, byla nejčastější formou rezistence, která se vyvinula v obou léčebných skupinách. Rezistenci na efavirenz došlo v 68% (13/19) analyzovaných pacientů v Truvada skupiny a v 72% (21/29) analyzovaných pacientů v Combivir skupiny. M184V mutace spojené s rezistencí na emtricitabin a lamivudin vyvinut výrazně méně v analyzovaných pacientů v Truvada skupiny 11% (2/19) ve srovnání s analyzovaných pacientů v Combivir skupiny, 34% (10/29). U dvou pacientů ve skupině Combivir se vyvinuly analogové mutace thymidinu, konkrétně mutace D67N nebo k70r v genu reverzní transkriptázy. U žádného pacienta v žádné z léčebných skupin se nevyvinula mutace K65R, která je spojena se sníženou citlivostí na Viread.

iPrEx trial.

iPrEx studie byla randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná nadnárodní studii hodnotící přípravek Truvada v 2499 HIV séronegativních mužů a transgender žen, kteří mají sex s muži, a s důkazy o vysoce rizikové chování, HIV-1 infekce. Důkazy o vysoce rizikové chování zahrnoval některý z následujících hlásil, že došlo až na šest měsíců před vstupem do studie projekce: ne použití kondomu při análním pohlavním styku s HIV-1 pozitivní partnerem nebo partnerem z neznámého HIV stavu; anální styk s více než 3 sexuální partnery; výměna peněz, dárků, přístřeší nebo léky pro anální sex; sex s mužským partnerem a diagnostiku sexuálně přenosných infekcí; žádné důsledné používání kondomů, sex s partnerem známo, že je HIV-1 pozitivní.
všichni pacienti dostávali měsíční testování HIV-1, poradenství při snižování rizik, kondomy a léčbu pohlavně přenosných infekcí. Z 2499 zařazených bylo 1251 léčeno přípravkem Truvada a 1248 užívalo placebo. Průměrný věk subjektů byl 27 let, 5% byli Asiaté, 9% Černoši, 18% bílí a 72% Hispánci / Latino.
subjekty byly sledovány po dobu 4237 osob. Primárním měřítkem výsledku studie byla incidence dokumentované sérokonverze HIV. Na konci léčby, akutní HIV-1 před sérokonverzí bylo pozorováno v 131 jedinců, z nichž 48 došlo v Truvada skupiny a 83 došlo ve skupině léčené placebem, což ukazuje na 42% (95% CI: 18% do 60%) snížení rizika.

v post hoc případové kontrolní studii plazmatických a intracelulárních hladin léčiv u přibližně 10% studovaných subjektů se snížení rizika jevilo jako největší u subjektů s detekovatelným intracelulárním tenofovirem. Účinnost proto silně korelovala s adherencí.

partneři PrEP trial.

Partneři PrEP studie byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaných 3 paži studii provedené v 4758 serodiscordant heterosexuální páry v Keni a Ugandě s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost TDF (N = 1589) a FTC/TDF (N = 1583) versus (paralelní srovnání) placebo (N = 1586), v prevenci HIV-1 nabytí neinfikovaným partnerem.
všichni pacienti dostávali měsíční testování HIV-1, hodnocení adherence, hodnocení sexuálního chování a hodnocení bezpečnosti. Ženy byly také testovány měsíčně na těhotenství. Ženy, které během studie otěhotněly, měly léčivý přípravek přerušený po dobu těhotenství a během kojení. Neinfikované partnerské subjekty byly převážně muži (61-64% ve studovaných lékových skupinách) a měly průměrný věk 33-34 let.
po 7827 person-years sledování bylo hlášeno 82 emergent HIV-1 sérokonverze, s celkovou pozorovanou mírou séroincidence 1,05 na 100 person roků. Z 82 sérokonverzí se 13 a 52 vyskytly u partnerských subjektů randomizovaných do skupiny s přípravkem Truvada a placebem. Dvě ze 13 sérokonverzí v rameni s přípravkem Truvada a 3 ze 52 sérokonverzí v rameni s placebem se vyskytly u žen během přerušení léčby v těhotenství. Snížení rizika přípravku Truvada ve srovnání s placebem bylo 75% (95% CI: 55% až 87%). V post hoc case control studie plazmatické hladiny léku v asi 10% subjektů studie, snížení rizika se zdá být největší u pacientů s detekovatelnou plazmatickou tenofovir. Účinnost proto silně korelovala s adherencí.

Viread (tenofovir).

důkaz přínosu přípravku Viread je na základě analýzy plazmatické hladiny HIV-1 RNA a počet CD4 buněk v kontrolovaných studiích přípravku Viread v léčbě dosud neléčených dospělých pacientů a v léčbě zkušených dospělých.

pacienti, kteří již byli léčeni.

studie 907: tenofovir + standardní základní terapie (SBT) ve srovnání s placebem + SBT.

Studie 907 byl 24-týdenní, dvojitě zaslepených, placebem kontrolované multicentrické studii přípravku Viread přidány do stabilní zázemí režim antiretrovirové látky v 550 již léčených pacientů. Po 24 týdnech zaslepené studie byla všem pacientům, kteří pokračovali ve studii, nabídnuta otevřená léčba Viread po dobu dalších 24 týdnů. Pacienti měli průměrný výchozí počet buněk CD4 427 buněk/mm3 (rozmezí 23-1,385), střední výchozí plasmatická HIV RNA 2,340 (rozmezí 50-75,000) kopií/mL a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 let. Průměrný věk pacientů byl 42 let, 85% byli muži a 69% byli běloši, 17% Černoši a 12% Hispánci.

změny od výchozích hodnot hladin HIV-1 RNA v plazmě log10 kopií/mL v průběhu času až do 48. týdne jsou uvedeny na obrázku 1.
procento pacientů s HIV RNA < 400 kopií / mL a výsledky pacientů do 48 týdnů jsou shrnuty v tabulce 15.
po 24 týdnech léčby byl vyšší podíl pacientů v rameni Viread ve srovnání s ramenem placeba s HIV RNA < 50 kopií/mL (19% a 1%). Průměrná změna absolutního počtu CD4 do 24. týdne byla +12 buněk/mm3 ve skupině s tenofovirem a -5 buněk/mm3 ve skupině s placebem. Průměrná změna absolutního počtu CD4 do 48. týdne byla +4 buňky / mm3 pro skupinu Viread.

dosud neléčení pacienti.

studie 903: Viread + lamivudin + efavirenz ve srovnání se stavudinem + lamivudinem + efavirenzem.

Data přes 144 týdnů jsou hlášeny pro studium 903, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované multicentrické studii srovnávající přípravek Viread (300 mg jednou denně) podáván v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem oproti d4T, lamivudinem a efavirenzem u 600 pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky. Pacienti měli průměrný věk 36 let (rozmezí 18-64 let), 74% byli muži, 64% běloši a 20% Černoši. Střední výchozí počet CD4 buněk byl 279 buněk/mm3 (rozmezí 3-956) a střední výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 77,600 kopií/mL (rozmezí 417-5,130 000 kč). Pacienti byli stratifikováni podle výchozích hodnot HIV-1 RNA a počtu CD4. Čtyřicet tři procent pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií/mL a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/mm3. Výsledky léčby po 144 týdnech jsou uvedeny v tabulce 16.
Dosažení plazmatické HIV-1 RNA koncentrace nižší než 400 kopií/mL v týdnu 144 byla podobná mezi oběma skupinami obyvatelstva rozdělených na základní linii na základě HIV-1 RNA koncentrace (≤ nebo > 100 000 kopií/mL) a počet CD4 buněk (< nebo ≥ 200 buněk/mm3). Během 144 týdnů léčby dosáhlo 62% a 58% pacientů ve větvích Viread a d4T potvrzené HIV-1 RNA < 50 kopií / ml. Průměrné zvýšení počtu CD4 buněk oproti výchozímu stavu bylo 263 buněk / mm3 pro rameno Viread a 283 buněk/mm3 pro rameno d4T.
podíl pacientů, kteří dosáhli a udržovány potvrzena HIV RNA < 400 pomocí intent-to-treat analýza průběhu 144 týdnů léčby ve studii 903 je uveden na Obrázku 2.
Genotypové analýzy pacientů s virologickým selháním ukázal vývoj efavirenz souborům a lamivudin souborům mutace se vyskytují nejčastěji a s žádný rozdíl mezi léčebnými rameny. Mutace K65R se vyskytla u 8 pacientů v rameni Viread a u 2 pacientů v rameni d4T. Z 8 pacientů, kteří vyvinuli K65R v Viread ruku přes 144 týdnů, u 7 z nich došlo během prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96.týdnu. Z těchto pacientů, 5/8 pacientů následně získal plný virologické kontroly (< 50 kopií/mL) při přechodu na nové režimy, které zahrnovaly inhibitory proteázy v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy prostřednictvím medián 155 týdnů follow-up. Z genotypových i fenotypových analýz nebyly zjištěny žádné jiné cesty rezistence na Viread.

genotypové analýzy přípravku Viread u pacientů s předchozí antiretrovirovou terapií (studie 902 a 907).

virologická odpověď na léčbu přípravkem Viread byla hodnocena s ohledem na výchozí virový genotyp (n = 222) u již dříve léčených pacientů účastnících se studií 902 a 907. V obou těchto studiích mělo 94% hodnocených účastníků výchozí HIV izoláty exprimující alespoň jednu mutaci NRTI. Jednalo mutací pro rezistenci spojených s zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, nebo K219Q/E/N), lamivudin/ abakavir souborům mutace (mutací M184V) a další. Navíc většina hodnocených účastníků měla mutace spojené s použitím PI nebo NNRTI. Virologické odpovědi u pacientů v substudii genotypu byly podobné celkovým výsledkům ve studiích 902 a 907.
bylo provedeno několik průzkumných analýz s cílem vyhodnotit vliv specifických mutací a mutačních vzorců na virologický výsledek. Popisy numerických rozdílů v odpovědi HIV RNA jsou uvedeny v tabulce 17. Vzhledem k velkému počtu potenciálních srovnání nebylo statistické testování provedeno.
byly pozorovány různé stupně zkřížené rezistence na Viread z již existujících mutací spojených s zidovudinem a zdálo se, že závisí na počtu a typu mutací. Přípravek Viread léčených pacientů, jejichž infekce HIV vyjádřené 3 nebo více zidovudin souborům mutace, které zahrnovaly buď M41L nebo L210W reverzní transkriptázy mutace vykazovaly sníženou reakcí na přípravek Viread terapie; tyto odpovědi se však ve srovnání s placebem stále zlepšovaly. Nezdá se, že by přítomnost mutace D67N, K70R, T215Y/F nebo k219q/E/N ovlivňovala odpovědi na léčbu přípravkem Viread. Odpovědi HIV RNA podle počtu a typu výchozích mutací spojených s zidovudinem jsou uvedeny v tabulce 17.
v analýzách definovaných protokolem nebyla virologická odpověď na Viread snížena u pacientů s HIV, kteří exprimovali mutaci M184V spojenou s lamivudinem/ abakavirem. Při absenci mutací spojených s zidovudinem vykazovali pacienti s mutací M184V, kteří dostávali Viread, a -0.84 log10 kopií / mL snižuje jejich HIV RNA ve srovnání s placebem. V přítomnosti mutací spojených s zidovudinem mutace M184V neovlivnila průměrnou odpověď HIV RNA na léčbu přípravkem Viread. Odpovědi HIV-1 RNA u těchto pacientů byly trvalé do 48. týdne.
byly k dispozici omezené údaje o pacientech exprimujících některé primární nukleosidové mutace inhibitoru reverzní transkriptázy a mutace rezistentní vůči více lékům na počátku léčby. Nicméně, pacienti vyjádření mutací K65R (N = 6) nebo L74V bez zidovudinu souborům mutace (N = 6) objevil se snížily virologické odpovědi na přípravek Viread.

přítomnost alespoň jednoho inhibitoru HIV proteázy nebo non-nukleosidové reverzní transkriptázy inhibitoru mutace v základní neprokázalo, že by vliv virologické odpovědi na přípravek Viread. Zkřížená rezistence mezi Vireadem a inhibitory HIV proteázy je nepravděpodobná kvůli různým cílům enzymů.

fenotypové analýzy přípravku Viread u pacientů s předchozí antiretrovirovou terapií (studie 902 a 907).

virologická odpověď na léčbu přípravkem Viread byla hodnocena s ohledem na výchozí fenotyp (N = 100) u již dříve léčených pacientů účastnících se studií 902 a 907. Fenotypová analýza výchozího stavu HIV u pacientů ve studiích 902 a 907 prokázala korelaci mezi výchozí citlivostí na Viread a odpovědí na léčbu Viread. Tabulka 18 shrnuje odpověď HIV RNA podle výchozí citlivosti na Viread.

pacienti, kteří již byli léčeni.

studie 303: emtricitabin jednou denně + stabilní základní terapie (SBT) ve srovnání s lamivudinem dvakrát denně + SBT.

Studie 303 48 týden, otevřená, aktivně kontrolovaná multicentrická studie porovnávající emtricitabin (200 mg jednou denně) na lamivudin v kombinaci s d4T nebo zidovudin a inhibitor proteázy nebo NNRTI v 440 pacientů, kteří byli na lamivudin obsahující triple antiretrovirové léky po dobu nejméně 12 týdnů před vstupem do studie a měl HIV RNA ≤ 400 kopií/mL.
pacienti byli randomizováni 1:2 pokračovat v léčbě lamivudinem (150 mg dvakrát denně) nebo přejít na emtricitabin (200 mg jednou denně). Všichni pacienti byli udržováni na stabilním základním režimu. Pacienti měli průměrný věk 42 let (rozmezí 22-80), 86% byli muži, 64% běloši, 21% Afroameričané a 13% Hispánci. Pacienti měli průměrný výchozí počet CD4 buněk 527 buněk / mm3(rozmezí 37-1 909) a medián výchozí plazmatické HIV RNA 1,7 log10 kopií/mL (rozmezí 1,7-4,0). Medián trvání předchozí antiretrovirové léčby byl 27,6 měsíce. Výsledky léčby po 48 týdnech jsou uvedeny v tabulce 19.
průměrné zvýšení počtu CD4 buněk oproti výchozímu stavu bylo 29 buněk / mm3 v rameni s emtricitabinem a 61 buněk/mm3 v rameni s lamivudinem.

dosud neléčení pacienti.

Studie 301A: emtricitabin jednou denně + didanosin jednou denně + efavirenzu jednou denně ve srovnání se dvakrát denně stavudin + didanosin jednou denně + efavirenzu jednou denně.

Studie 301A, ve kterých byla 48 týdnů dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované multicentrické studii porovnávající emtricitabin (200 mg jednou denně) podáván v kombinaci s didanosinem a efavirenzem oproti d4T, didanosin a efavirenzem u 571 pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky. Pacienti měli průměrný věk 36 let (rozmezí 18-69), 85% byli muži, 52% běloši, 16% Afroameričané a 26% Hispánci. Pacienti měli průměrný výchozí počet buněk CD4 318 buněk/mm3 (rozmezí 5-1,317) a střední výchozí plasmatická HIV RNA 4,9 log10 kopií/mL (rozmezí 2.6-7.0). Třicet osm procent pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií/mL a 31% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/mL. Výsledky léčby po 48 týdnech jsou uvedeny v tabulce 20.
průměrné zvýšení počtu CD4 buněk oproti výchozí hodnotě bylo 168 buněk / mm3 pro rameno emtricitabinu a 134 buněk/mm3 pro rameno d4T.