forebyggelse hjælper især dem, der ikke er i stand til at behandle individuelle hovedpine på grund af kontraindikationer til akutte medicin eller tolerabilitetsproblemer. Patienter, der har samtidige medicinske tilstande, såsom hypertension, angstlidelse, depression, bipolar lidelse, fibromyalgi og epilepsi, kan drage fordel af de samme medicin, der anvendes til migræneforebyggelse.
retningslinjer for succes i forebyggelse
det er vigtigt, at lægen og patienten har rimelige mål for behandling og definerer succes korrekt (tabel 1). Det er ikke rimeligt for lægen at forvente eller love frihed fra hovedpine. Reduktion i samlet handicap og forbedring af livskvaliteten er de primære mål.
patienten skal informeres om de mest almindelige bivirkninger af medicinen på en klar og støttende måde, så når bivirkningerne opstår, vil patienten ikke afbryde medicinen. Lægen og patienten skal erkende, at farmakologiske behandlinger ofte involverer afvejninger, og nogle bivirkninger kan være acceptable, hvilket giver rosten reduktionen i handicap.
en passende prøveperiode med en passende dosis er nødvendig for at vurdere effekten. Overforbrug af medicin og stof skal elimineres for at give det bedste miljø til vellykket forebyggelse. Derudover er identifikation og kontrol af migræneudløsere afgørende.
konsekvenser af underbehandling
underbehandling fører til en række konsekvenser, der påvirker livskvaliteten for patienten og de samlede økonomiske og sundhedsmæssige ressourcer. Mange af følgende konsekvenser kan undgås ved passende migræneforebyggelsesstrategier (tabel 2).
hyppig hovedpine fører ofte til overforbrug af akutte lægemidler og efterfølgende svigt af akutte lægemidler. Migræne savner flere arbejdsdage og sociale funktioner end den gennemsnitlige person. De har også en tendens til at bruge dyre og ubelejlige akutrum eller akut pleje. Direkte og indirekte omkostninger, der tilskrives migrænehandicap, anslås at være over henholdsvis $1 milliard og $18 milliarder årligt.3 desuden er patienter med dårligt kontrolleret migræne på grund af frustration hos patienter og læger i fare for primær behandling med narkotiske lægemidler, når der findes bedre muligheder.
det antages, at patienter med dårligt kontrolleret intermitterende migræne (mindre end 15 dage om måneden) har højere risiko for udvikling af kronisk migræne (15 dage om måneden eller mere).2 en mekanisme kan være relateret til overforbrug af medicin.2,4 – 7 En anden mekanisme kan være relateret til tændingseffekter, hvor hyppig aktivering af smerteveje i sidste ende fører til lavere tærskler for at indlede smertehændelser og udvikling af større smertefelter.6,7
subkliniske hjernelæsioner er blevet identificeret hos migrænepatienter. En hollandsk undersøgelse sammenlignede MR-scanninger af hjerner hos patienter med migræne med MR-scanninger af aldersmatchede kontroller for at vurdere forekomsten af subkliniske hjernelæsioner. Ingen af deltagerne havde en historie med slagtilfælde, og alle havde normale neurologiske undersøgelser på tidspunktet for inkludering i undersøgelsen.
et statistisk højere antal infarkter i den bageste cirkulation, især cerebellum, var tydeligt hos patienter, der havde migræne med aura sammenlignet med kontroller. Risikoen for infarkt steg med øget hovedpinefrekvens (defineret som 1 Hovedpine pr. En højere risiko for dybe hvide stof læsioner blev også set hos kvinder (men ikke mænd) med migræne, og denne risiko steg med øget hovedpine frekvens.8 resultaterne af denne undersøgelse er spændende og skal bekræftes med yderligere undersøgelser.
MIGRÆNEFOREBYGGELSESFORSØG
Migræneforebyggende undersøgelsesforsøg er forbedret over tid. Mere strenge undersøgelsesdesign og mere meningsfulde slutpunkter er blevet oprettet, så tidligere undersøgelser med statistisk signifikante fund muligvis ikke med rimelighed sammenlignes med nyere undersøgelser. Faktisk konkluderede en gennemgang af forebyggende forsøg, der blev udført før 1997, at de fleste af disse undersøgelser manglede passende videnskabelig strenghed.9
nu er studiestandarden randomiseret, dobbeltblind og placebokontrolleret (RDBPC). Undersøgelsen skal have en populationsstørrelse, der er stor nok, og en undersøgelsesperiode, der er lang nok til at udføre statistisk analyse korrekt og vurdere effektiviteten. Definitionen af migræne bør være baseret på International Headache Society kriterier.
alle deltagere randomiseret i undersøgelsen skal inkluderes i den statistiske analyse (intent-to-treat-populationen), ikke kun dem, der afslutter undersøgelsen (completer-undersøgelse). Completer-undersøgelser viser kunstigt høje endepunkter og tager ikke højde for frafald, der tilskrives bivirkninger eller manglende lægemiddeleffektivitet.
de primære endepunkter, der aktuelt er i brug, er reduktion i gennemsnitlig månedlig migrænefrekvens og 50% responsrate. En vellykket forebyggende medicin vil nå eller overstige en 50% responsrate, hvilket er en vilkårlig foranstaltning defineret som en 50% reduktion i hovedpine hos 50% af patienterne, der får medicin.
Placebo-respons er normalt ret højt i både akutte migrænestudier og forebyggende undersøgelser (ca.20% til 30% eller højere). Deltagerne bør ikke bruge andre lægemidler, der kan forstyrre undersøgelsesresultatet. Endelig vil det bedst designede forsøg bruge en aktiv komparatorarm, der inkorporerer en kendt effektiv migræneforebyggende medicin, for ikke kun at fastslå effektiviteten af studiemedicinen, men også hvor godt det sammenlignes med en medicin, der allerede er tilgængelig.
antihypertensiva
B-blokkere en evidensbaseret gennemgang af forsøg fra US Headache Consortium10 understøttede effekten af b-blokkere til migræneforebyggelse. Både propranolol og timolol er FDA-godkendte lægemidler til migræneforebyggelse og modtog konsortiets højeste kvalitet for beviskvalitet. Det effektive dosisområde for propranolol er 60 til 320 mg/d; for timolol er det 20 til 60 mg/d. bivirkninger af b-blokkere inkluderer træthed, døsighed, ortostatisk hypotension, depression, seksuel dysfunktion og træningsintolerance. Atenolol (50 til 200 mg/d), metoprolol (50 til 200 mg/d) og nadolol (20 til 240 mg/d) blev også betragtet som effektive, men havde lavere evidenskvalitet og effektvurderinger.
calciumkanalblokkere tre dobbeltblinde placebokontrollerede studier viste en overlegenhed af verapamil i forhold til placebo (18% Til 49% reduktion i migrænefrekvens).11-13 disse undersøgelser anses for at have lave videnskabelige score og er begrænset af et lavt antal deltagere og høje frafaldsprocenter.9,14 selvom der findes mere effektive produkter end verapamil til migrænehovedpine, er det stadig det valgte middel til behandling af klyngehovedpine.
Angiotensin II-receptor-blokkere Candesartan (Atacand, AstraZeneca) blev evalueret i en RDBPC cross-over studie med en 4-ugers placebo run-in-perioden, efterfulgt af to 12-ugers behandling perioder adskilt af 4 uger med placebo udvaskning.15 Tres patienter fik tilfældigt tildelt enten candesartan 16 mg / d eller matchende placebo i 12 uger efterfulgt af en 4-ugers udvaskningsperiode med en overgang til den modsatte behandlingsarm (placebo eller candesartan) i yderligere 12 uger.
analyse blev udført på 57 patienter, der udgjorde intent-to-treat-populationen. Endepunkter blev beregnet med et utraditionelt format, der målte det samlede antal hovedpindedage, hovedpinetimer, migrænedage og migrænetimer over hele 12-ugers behandlingsperiode.
det primære endepunkt var antal samlede hovedpine dage i 12 uger. Patienter, der fik candesartan, havde gennemsnitligt 13,6 dage sammenlignet med 18,5 dage for patienter, der fik placebo. Responsraten var 31,6%, hvilket viste en reduktion på 50% i antallet af hovedpine dage.
antidepressiva
tricykliske antidepressiva (TCA ‘er) på trods af generel enighed om effektivitet er ingen af TCA’ erne FDA-godkendt til migræneforebyggelse; amitriptylin er dog den bedst undersøgte for denne indikation. Det effektive dosisområde er 25 til 150 mg/d. En undersøgelse viste en 40% reduktion i migræneanfald med amitriptylin.16 bivirkninger omfatter sedation, vægtøgning, mundtørhed, urinretention, forstoppelse og ortostatisk hypotension. Mindre streng kvalitet af evidens understøtter effekt med andre tricykliske og polycykliske antidepressiva, herunder desipramin, nortriptylin og protriptylin.10
selektive serotoningenoptagelsesinhibitorer (SSRI ‘ er) SSRI-fluoksetinet blev evalueret i 2 RDBPC-studier og gav modstridende resultater.17,18 i det første forsøg blev 20 Til 40 mg/d evalueret over en 10-ugers periode. Toogtredive deltagere opfyldte inklusionskriterier, men kun 18 deltagere afsluttede undersøgelsen.
blandt de “fuldførte” blev der set en statistisk signifikant forbedring i hovedpinescore hos de patienter, der fik placebo, sammenlignet med de patienter, der fik placebo. Hovedpine score blev beregnet baseret på intensitet og varighed af hovedpine samt mængden af anvendt medicin.
i det andet forsøg blev 20 Til 40 mg/d undersøgt i 16 uger hos patienter med kronisk daglig hovedpine eller migræne. Der blev ikke set nogen signifikant forbedring i den aktivt behandlede migrænegruppe, selvom patienter med kronisk daglig hovedpine syntes at være til gavn. Forfatterne tilskrev imidlertid forbedringen til studiemedicinens humørmodificerende egenskaber.
på nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelig dokumentation til at anbefale rutinemæssig brug af SSRI ‘ er til migræneforebyggelse.
Serotonin noradrenalin-genoptagelsesinhibitorer (SNRI ‘ er) forlænget frigivelse af SNRI-venlafaksin blev undersøgt hos 114 patienter i en åben retrospektiv kortoversigt.19 patienter, der fik venlafaksin i en dosis på 37, 5 til 300 mg/d, viste en reduktion i det gennemsnitlige antal hovedpine pr.måned fra 16.1 ved baseline til 11,1 ved det sidste besøg, hvilket i gennemsnit fandt sted 6 måneder senere.
responsraten var 28%. Syvogtyve procent af patienterne afbrød behandlingen på grund af bivirkninger (18%) eller manglende effekt (9%).
i en rdbpc-undersøgelse foretaget af et team af tyrkiske efterforskere blev venlafaksin-doser på 75 og 150 mg/d sammenlignet med placebo i et 10-ugers forsøg.20 det primære endepunkt var antallet af hovedpineangreb, som viste sig at være statistisk lavere for undersøgelsesdeltagere, der fik 150 mg/d-regimen sammenlignet med deltagere, der fik placebo. Undersøgelsen omfattede ikke endepunkter for responsrate eller reduktion i gennemsnitlig månedlig migrænefrekvens.
antiepileptika-NEUROSTABILISATORER
topiramat topiramat (Topamaks, Ortho-McNeil) er den nyeste medicin, der får FDA-godkendelse til migræneforebyggelse. Det er et sulfamatsubstitueret monosaccharid. Den nøjagtige mekanisme for migræneforebyggelse er ukendt. Lægemidlets kendte virkningsmekanismer inkluderer hæmning af presynaptisk spændingsgated natrium-og L-type calciumkanaler; lettelse af g-aminosmørsyre – en receptorchloridstrøm; hæmning af postsynaptiske AMPA / kainatglutamatreceptorer og hæmning af carbonanhydrase.
to amerikanske afsluttede forsøg (MIGR-001 og migr-002) repræsenterer de største og bedst designede rdbpc migræne-forebyggende undersøgelser udført til dato.21,22 disse undersøgelser omfattede 970 personer, der deltog i et 6-måneders forsøg. Deltagerne blev tilfældigt tildelt samlede doser på 50, 100 eller 200 mg topiramat eller til placebo administreret i 2 opdelte doser i løbet af forsøgsperioden. Studielægemidlet blev titreret med trin på 25 mg/uge, indtil måldosis var nået.
statistisk signifikante forbedringer i gennemsnitlig månedlig migrænefrekvens blev set med doserne 100 og 200 mg/d i begge studier. Responsraterne varierede fra 47% i 200 mg/D-Gruppen (MIGR-002) til 54% i 100 mg/d-Gruppen (migr-001). Forbedringer i frekvens blev set så tidligt som 1 måned.
de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret, var paræstesier, træthed, kvalme og appetitløshed. Vægttab blev set ved alle doser, selvom flere deltagere (11%) oplevede denne effekt ved den højeste studiedosis (200 mg/d).
Divalproeks natrium divalproeks natrium (Depakote, Abbott) og divalproeks natrium forlænget frigivelse (Depakote er, Abbott) er godkendt medicin til forebyggelse af migræne. Formuleringen med forlænget frigivelse blev undersøgt i et 17-ugers RDBPC-studie. Forfatterne konkluderede, at en dosis en gang dagligt på 500 eller 1000 mg (patienter fik en dosis på 500 mg, hvis dosis på 1000 mg ikke blev tolereret) var mere effektiv end placebo.
i alt 237 patienter udgjorde intent-to-treat-populationen. Det primære endepunkt var reduktion i 4-ugers migrænehovedpine-rate sammenlignet med baseline. Patienter behandlet med aktiv medicin så deres gennemsnitlige månedlige migrænefrekvens reduceret fra 4,4 til 3,2 sammenlignet med patienter, der fik placebo, som så en reduktion på 4,2 til 3,6.
kun 30% af deltagerne i den aktive arm opnåede en 50% reduktion i hovedpinefrekvens sammenlignet med 24% i placebo-armen (opnåede ikke statistisk signifikans). Otteogtres procent af patienterne behandlet med aktiv medicin oplevede bivirkninger. Hyppigheden var den samme som i placebogruppen (70%). Toogfyrre procent af de behandlede patienter viste en vægtforøgelse på mindst 2%.23 klinikere skal dog huske, at divalproeks natrium er en graviditet kategori D medicin. Klassificeringen indikerer, at lægemidlet er forbundet med en øget forekomst af føtal misdannelser.
Gabapentin en rdbpc-undersøgelse af gabapentin (Neurontin, Pfisator) 1800 til 2400 mg/d viste, at lægemidlet var mere effektivt end placebo.24 undersøgelsen varede i 12 uger plus en indledende 4-ugers enkeltblind placebo-baseline-periode.
kun patienter, der nåede en stabil dosis på 2400 mg/d, blev inkluderet i per-protokolanalysen. Ved undersøgelsens afslutning var den mediane 4-ugers migrænehastighed 2,7 for patienter, der fik gabapentin (sammenlignet med 4,2 ved baseline) og 3,5 for patienter, der fik plabebo (sammenlignet med 4,1 ved baseline).
da den statistiske analyse blev revideret til intent-to-treat, blev der opnået en responsrate på 36% blandt patienter, der fik aktiv behandling. Til sammenligning var responsraten blandt patienter, der fik placebo, 14%. Bivirkninger forekom hos 67% af patienterne, oftest svimmelhed (26%) og somnolens (26%).
lamotrigin en 3-måneders RDBPC-undersøgelse af lamotrigin (Lamictal, Glakosmithklin) 200 mg/d anvendte et usædvanligt undersøgelsesdesign.25 Det forsøgte at eliminere den typiske høje placebo-responsrate ved at udelukke alle patienter, hvis hovedpinefrekvens efter en 4-ugers enkeltblind placebo-only-fase faldt under det oprindelige minimumskrav. Disse placebo-respondenter var ikke inkluderet i den aktive dobbeltblinde fase og tegnede sig for 30% (33/110) af den samlede patientgruppe.
de resterende 77 patienter blev tilfældigt tildelt til at modtage aktivt lægemiddel i en fuld dosis på 200 mg/d, men på grund af en høj forekomst af udslæt blev protokollen ændret, så lægemidlet blev titreret over 5 uger, indtil 200 mg/d blev nået. Det primære endepunkt for reduktion i gennemsnitlig månedlig angrebsfrekvens i den aktive medicingruppe var ikke signifikant anderledes end i placebogruppen.
andre stoffer der er i øjeblikket utilstrækkelig evidenskvalitet til at anbefale rutinemæssig brug af de antiepileptiske lægemidler levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) og seronisamid (Seronegran, Eisai) til migræneforebyggelse.
anti-SEROTONINMIDLER
methysergid methysergid (Sansert, Novartis), en ergotalkaloid, er FDA-godkendt til migræneforebyggelse10,14 Men er ikke længere tilgængelig i USA. Det er en antagonist ved serotonin 2b og serotonin 2C receptorer. Det effektive dosisområde er 4 til 8 mg/d, og forbedringsområdet i forhold til placebo er dokumenteret som 14% til 30%.9
langvarig brug af dette produkt er forbundet med retroperitoneal, pulmonal og hjerteventilfibrose. Det anbefales, at patienter har en 3 – til 4-ugers lægemiddelferie for hver 6 måneders brug af medicin. Det er en graviditet kategori K (teratogen) medicin. Patienter, der bruger methysergid, bør undgå samtidig brug af triptanmedicin.
resume
effektiv behandling af migræne afhænger af en mangesidig plan. Medicinsk beslutningstagning bør styres af patientens hovedpine handicap og hyppighed, comorbide medicinske tilstande, nuværende overforbrug af analgetika eller andre smertestillende medicin og medicin bivirkningsprofil. Et primært fokus bør være på at kontrollere hovedpineudløsere, såsom stress, koffeinbrug, rygning og stillesiddende livsstil.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Hovedpine i klinisk praksis. 2. udgave. London: Martin Jensen; 2002.
4. Silberstein SD, København KM. Smertestillende hovedpine. Neurologisk. 2002;59:972-974.
5. Mathias NT. Transformeret migræne. Cephalalgi. 1993; 13 (suppl 12): 78-83.
6. Srikiatkhachorn A. kronisk daglig hovedpine: en videnskabsmands perspektiv. Hovedpine. 2002;42:532-537.
7. Srikiatkhachorn a, Tarasub N, Govitrapong P. effekt af kronisk analgetisk eksponering på det centrale serotoninsystem: en mulig mekanisme for smertestillende misbrug hovedpine. Hovedpine. 2000;40:343-350.
8. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migræne som en risikofaktor for subkliniske hjernelæsioner. JAMA. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Øv parameter: evidensbaserede retningslinjer for migrænehovedpine (en evidensbaseret gennemgang): rapport fra Underudvalget for kvalitetsstandarder fra American Academy of Neurology. Neurologisk. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RV. Verapamil i profylaktisk behandling af migræne. Neurologisk. 1984;34:973-976.
13. Solomon GD, diamant S, Freitag FG. Verapamil i migræneprofylakse sammenligning af doser . Clin Pharmacol Ther. 1987;41:202.
15. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, et al. Profylaktisk behandling af migræne med en angiotensin II-receptorblokker: et randomiseret kontrolleret forsøg. JAMA. 2003;289:65-69.
16. Gomersall JD, Stuart A. Amitriptylin i migræneprofylakse. Ændringer i mønster af angreb under et kontrolleret klinisk forsøg. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson A. forebyggelse af migræne. Hovedpine. 1992;32:101-104.
19. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, mandel LK. Til forebyggelse af migræne og spændingshovedpine: en retrospektiv undersøgelse i klinisk praksis. Hovedpine. 2000;40:572-580.
20. Osyalcin SN, Talu GK, Kisiltan E, et al. Virkningen og sikkerheden af venlafaksin til forebyggelse af migræne. Hovedpine. 2005;45:144-152.
23. Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, et al. Et randomiseret forsøg med divalproeks natrium tabletter med forlænget frigivelse i migræneprofylakse. Neurologisk. 2002;58:1652-1659.
24. NT, Rapoport A, Saper J, et al. Effekt af gabapentin ved migræneprofylakse. Hovedpine. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ,Yuen. Lamotrigin versus placebo til forebyggelse af migræne med og uden aura. Cephalalgi. 1997;17:109-112.