Beeinträchtigen nichtsteroidale Antirheumatika die Heilung von Stressfrakturen? Ein kurzer Rückblick / British Journal of Sports Medicine

ERGEBNISSE

Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von NSAIDs auf die Knochenheilung

Es gibt immer noch wenig Forschung zu diesem Thema, obwohl mehrere Autoren die theoretischen Risiken hervorheben, die NSAIDs für die Wund- und Knochenheilung haben können. Es wurden Arbeiten an Tieren und verschiedenen NSAIDs durchgeführt, und es wurden Untersuchungen zum Risiko bei Menschen mit vollständigen Frakturen oder Nicht-Frakturen nach chirurgischen Eingriffen durchgeführt. Vor allem aus diesen Studien müssen Informationen über die Heilung von Stressfrakturen und NSAIDs extrapoliert werden.

NSAR werden häufig nach Weichteilverletzungen und Knochenschäden sowie in der Zeit nach orthopädischen und anderen chirurgischen Eingriffen eingesetzt.14 Einige Autoren glauben, dass COX-2-Hemmer sicherere Alternativen zu herkömmlichen NSAIDs sein können, da eine Studie mit Kaninchenmodellen keine Beeinträchtigung der Heilung nach Wirbelsäulenoperationen zeigte. Es wurde jedoch gezeigt, dass NSAIDs die Knochenosteogenese während der Frakturheilung beeinflussen, und es wurden nur sehr begrenzte Arbeiten veröffentlicht, in denen NSAIDs und verschiedene COX-2-Hemmer verglichen wurden.15

Tierstudien

Tierstudien (Tabelle 1) haben gezeigt, dass NSAIDs, einschließlich Indomethacin16–21, Aspirin, 16 und Ibuprofen,17, die Heilung einer Vielzahl von Frakturen beeinflussen können, einschließlich solcher, die das Vorderbein der Ratte, den 16-Wirbel, 18 oder den Femur betreffen.19 Alle Dosen von Indomethacin scheinen eine verzögerte Knochenheilung zu verursachen, aber Aspirin verzögert die Heilung nur bei Konzentrationen, die sich der Toxizität nähern.16 Die Heilung partieller Osteotomien war weniger beeinträchtigt als die Heilung kompletter Osteotomien. Es wird angenommen, dass dies auf eine erhöhte mechanische Stabilität der Fraktur zurückzuführen ist.19

Prostaglandin scheint eine wesentliche Komponente für die Knochenheilung zu sein, wobei Verzögerungen bei der Heilung eher auf eine Verzögerung der Reifung des Kallus als auf direkte Auswirkungen auf die Kollagensynthese zurückzuführen sind.16,17,21 Diese Verzögerung ist beim Absetzen von Indomethacin reversibel, nicht jedoch bei Ibuprofen.17,18

Die Prozesse des Wachstums und der Entwicklung und die der Knochenreparatur scheinen unterschiedliche Wege zu nutzen, da Indomethacin keinen Einfluss auf das Knochenwachstum und den Umbau von Rattenschenkelknochen zu haben scheint.22

Humanstudien

Obwohl zwei der Studien, die den Einfluss von NSAIDs auf die Knochenheilung nach Frakturen beim Menschen untersuchten, prospektiv waren,23,24 waren die meisten retrospektiv (Tabelle 2). Studien an Patienten, die nach Erhalt einer Vielzahl traumatischer Frakturen behandelt wurden, einschließlich Colles-Typ,23 Schienbein,25 Schlüsselbein,26 Nicht-Vereinigung der Femurdiaphyse,2 und Hüftpfanne,24 zu inkonsistenten Ergebnissen, Eine Studie zeigte keinen Unterschied und der Rest zeigte eine verzögerte Heilung oder ein erhöhtes Risiko einer Nicht-Vereinigung. In mehreren anderen großen, qualitativ hochwertigen Studien zur Heilung traumatischer Frakturen wurden NSAIDs nicht erwähnt.27-29

Von den beiden prospektiven Studien am Menschen zeigte die Doppelblindstudie von Adolphson et al.23 zur Erholung und Knochendichte nach Colles-Frakturen keine Wirkung von NSAIDs, im Gegensatz zu der Studie von Burd et al.24, in der Patienten mit einem Risiko für eine heterotope Ossifikation nach chirurgischer Fixierung von Hüftgelenkpfannenfrakturen untersucht wurden. Diese wurden nach dem Zufallsprinzip der Prophylaxe unter Verwendung von Strahlentherapie oder Indomethacin oder einer Kontrollgruppe zugeordnet. Patienten, die Indomethacin erhielten, hatten ein höheres Risiko der Nicht-Vereinigung der langen Knochen als diejenigen, die entweder Strahlentherapie oder keine Prophylaxe erhielten. Die retrospektiven Studien zur Heilung und Erholung nach Frakturen zeigten alle einen nachteiligen Effekt auf die Knochenheilung, entweder eine verzögerte Knochenheilung oder eine erhöhte Nichtverbindungsrate, durch die Verabreichung von NSAIDs.

Clough3 beleuchtet den Fall eines 55-jährigen Mannes, der eine Stressfraktur des Schenkelhalses erlitten hatte. Die Diagnose wurde um 10 Wochen verzögert, während dieser Zeit erhielt er mehrere Kurse von NSAIDs zur Analgesie. Zum Zeitpunkt der Diagnose hatte sich die Spannungsfraktur verschoben und erforderte eine geschlossene Reduktion und Stabilisierung mit einer dynamischen Hüftschraube. Obwohl der Autor keinen Zusammenhang zwischen der Verabreichung der NSAIDs und der Nicht-Vereinigung der Stressfraktur hergestellt hat, wird hervorgehoben, wie oft NSAIDs verwendet werden.

Mehrere Studien untersuchten die Auswirkungen von NSAIDs auf die Knochenheilung nach Wirbelsäulenoperationen.14,30 Es wurde festgestellt, dass bei Patienten, die nach der Operation intramuskuläres Ketorolac erhielten, eine bis zu fünfmal höhere Wahrscheinlichkeit für eine Nichtanamnese bestand,30 Bei Patienten, die Rofecoxib erhielten, wurde jedoch kein Unterschied im Vergleich zu den Kontrollen festgestellt.14 Der fünffache Anstieg in der Studie von Glassman et al30 war größer als der, der anderen Risikofaktoren, einschließlich Rauchen, zugeschrieben wurde, beinhaltete jedoch große Dosen von intramuskulärem Ketorolac, das eine andere Pharmakokinetik als orale Dosen aufweist.31

NSAR scheinen insgesamt keinen Einfluss auf das Frakturrisiko zu haben. Van Staa et al9 untersuchten die Frakturrisiken von mehr als 200 000 regelmäßigen NSAID-Anwendern, einer ähnlichen Anzahl von zufälligen NSAID-Anwendern und übereinstimmenden Kontrollen, alle innerhalb der Grundversorgung. Im Gegensatz zu zuvor veröffentlichten kleineren Studien unterstützte diese Studie keinen Gesamteffekt von NSAIDs auf den Knochenstoffwechsel, und es gab keine signifikanten Unterschiede im Frakturrisiko zwischen regelmäßigen und zufälligen NSAID-Anwendern. Es zeigte sich, dass regelmäßige NSAID-Anwender ein höheres Frakturrisiko hatten als Nicht-NSAID-Kontrollen, die mit zunehmender Behandlungsdauer abzunehmen schienen, aber nicht unter die Ausgangswerte fielen. Diese Studie zeigte keine konsistenten Unterschiede im Frakturrisiko zwischen verschiedenen NSAIDs, was sich von zuvor veröffentlichten Studien unterscheidet. Obwohl viele Störfaktoren berücksichtigt wurden, konnten andere Faktoren wie vorherige Knochendichte, Ernährung und Trainingsniveau nicht berücksichtigt werden.

Bewertungen

Im Jahr 2001 Bandelier (www.ebandolier.com) veröffentlichte eine Review32 der Studie von Van Staa,9 der eine erweiterte Review folgte, die als Bandelier Extra veröffentlicht wurde.31 Hierbei handelt es sich um nicht von Experten begutachtete, unabhängige Publikationen, die sich mit evidenzbasierter Gesundheitsversorgung befassen und veröffentlichte Literatur betrachten, die durch eine Kombination aus einer Suche in PubMed unter Verwendung nicht spezifizierter Freitextbegriffe und einer Überprüfung der Cochrane Library gefunden wurde. Es waren keine spezifischen Informationen verfügbar, in denen die Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Überprüfungen aufgeführt waren, und die Beweise wurden nicht formell gewichtet. Diese beiden Übersichten diskutieren Laborexperimente, die zeigen, dass NSAIDs einen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel bei Tieren haben, und bewerten die Forschung von Van Staa et al.9, die diesen Beweisen beim Menschen widerspricht. Die zweite Überprüfung untersucht andere Studien, einschließlich einer Cochrane-Überprüfung, die die heterotope Knochenbildung nach Hüftgelenkersatz untersucht. In dieser Übersicht wird weder das Versagen der Knochenheilung nach Anwendung von NSAIDs erwähnt, noch die Artikel von Glassman et al.30 und Reuben et al.14 über die Auswirkungen von NSAIDs und COX-2-Hemmern nach Wirbelsäulenoperationen oder die von Adolphson et al.23 über die Auswirkungen von NSAIDs nach Colles-Frakturen. Es werden auch mehrere Studien zur Knochenheilung erörtert, in denen NSAIDs nicht erwähnt werden, einschließlich der von Perlman und Thordarson,29 Alho et al,27 und Karladani et al.28 Die Überprüfung kommt zu dem Schluss, dass es gute klinische Beweise für die Hemmung der Frakturheilung aus Tierversuchen gibt, dass dies jedoch möglicherweise nicht auf klinische Situationen mit Menschen zutrifft. Die Übersichten kommen zu dem Schluss, dass es nur zuverlässige Beweise dafür gibt, dass NSAIDs die heterotope Knochenbildung beeinflussen, aber nicht die Frakturheilung, und legen nahe, dass ein signifikanter Effekt auf die Frakturheilung beim Menschen wahrscheinlich nicht übersehen wurde.

In einem kürzlich veröffentlichten sportmedizinischen Lehrbuch diskutieren Bennell und Brukner4 das Management von Stressfrakturen und kommen nach einer persönlichen Kommunikation zu dem Schluss, dass ein theoretisches Risiko besteht, dass einige NSAIDs die Reparatur von Stressfrakturen verlangsamen oder verhindern, akzeptieren jedoch, dass es keine qualitativ hochwertigen formalen Studien gibt, aus denen Schlussfolgerungen gezogen werden können.

Penman12 führte dieses Thema 2002 im New Scientist wieder in das Bewusstsein der Öffentlichkeit ein. Dabei wurden Beweise aus mehreren Studien mit Tieren und Menschen untersucht, es wurde jedoch nicht erwähnt, wie Studien identifiziert wurden, und es wurden keine Einschluss- oder Ausschlusskriterien für die Berücksichtigung festgelegt. Der Artikel kommentiert, dass eine Studie mit Rofecoxib an Ratten die Frakturheilung hemmte, aber keine spezifischen Zahlen zum Risiko lieferte. Der Artikel besagt, dass NSAIDs, einschließlich Ibuprofen und Indomethacin, die Frakturheilung bei Ratten um ein oder zwei Wochen verzögern, was einer Verlangsamung der Heilung um 20-25% entspricht. Der Artikel schließt mit dem Vorschlag, dass Menschen mit heilenden Frakturen NSAIDs vermeiden sollten und dass weitere Untersuchungen erforderlich sind.