Prävention hilft insbesondere denjenigen, die aufgrund von Kontraindikationen für akute Medikamente oder Verträglichkeitsproblemen einzelne Kopfschmerzen nicht erfolgreich behandeln können. Patienten mit Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck, Angststörungen, Depressionen, bipolaren Störungen, Fibromyalgie und Epilepsie können von denselben Medikamenten zur Migräneprävention profitieren.
LEITLINIEN FÜR DEN ERFOLG IN DER PRÄVENTION
Es ist wichtig, dass Arzt und Patient vernünftige Ziele für die Behandlung haben und den Erfolg angemessen definieren (Tabelle 1). Es ist dem Arzt nicht zumutbar, Kopfschmerzfreiheit zu erwarten oder zu versprechen. Die Verringerung der allgemeinen Behinderung und die Verbesserung der Lebensqualität sind die Hauptziele.
Der Patient sollte klar und unterstützend über die häufigsten Nebenwirkungen des Medikaments informiert werden, damit der Patient das Medikament nicht absetzt, wenn die Nebenwirkungen auftreten. Der Arzt und der Patient sollten erkennen, dass pharmakologische Behandlungen häufig Kompromisse beinhalten, und einige Nebenwirkungen können angesichts der Verringerung der Behinderung akzeptabel sein.
Zur Beurteilung der Wirksamkeit ist eine angemessene Versuchsdauer bei einer angemessenen Dosis erforderlich. Übermäßiger Gebrauch von Medikamenten und Substanzen muss beseitigt werden, um das beste Umfeld für eine erfolgreiche Prävention zu schaffen. Darüber hinaus ist die Identifizierung und Kontrolle von Migräneauslösern unerlässlich.
FOLGEN VON UNTERBEHANDLUNG
Unterbehandlung führt zu einer Vielzahl von Konsequenzen, die sich auf die Lebensqualität des Patienten und die gesamten wirtschaftlichen und gesundheitlichen Ressourcen auswirken. Viele der folgenden Folgen können durch geeignete Migränepräventionsstrategien vermieden werden (Tabelle 2).
Häufige Kopfschmerzen führen häufig zu einer Überbeanspruchung von Akutmedikamenten und einem anschließenden Versagen von Akutmedikamenten. Migränepatienten verpassen mehr Arbeitstage und soziale Funktionen als der Durchschnittsmensch. Sie neigen auch dazu, teure und unbequeme Notaufnahme oder dringende Pflegedienste zu nutzen. Die direkten und indirekten Kosten, die einer Migräne-Behinderung zugeschrieben werden, werden auf über 1 Milliarde US-Dollar bzw. 18 Milliarden US-Dollar pro Jahr geschätzt.3 Darüber hinaus besteht bei Patienten mit schlecht kontrollierter Migräne aufgrund der Frustration von Patienten und Ärzten das Risiko einer Erstbehandlung mit Betäubungsmitteln, wenn bessere Optionen bestehen.
Es wird angenommen, dass Patienten mit schlecht kontrollierter intermittierender Migräne (weniger als 15 Tage pro Monat) ein höheres Risiko für die Entwicklung einer chronischen Migräne haben (15 Tage pro Monat oder mehr).2 Ein Mechanismus kann mit einer Überbeanspruchung von Medikamenten zusammenhängen.2,4-7 Ein weiterer Mechanismus kann mit Kindling-Effekten zusammenhängen, bei denen die häufige Aktivierung von Schmerzwegen letztendlich zu niedrigeren Schwellenwerten für die Einleitung von Schmerzereignissen und zur Entwicklung größerer Schmerzfelder führt.6,7
Bei Migränepatienten wurden subklinische Hirnläsionen festgestellt. Eine niederländische Studie verglich MRT-Scans von Gehirnen von Patienten mit Migräne mit MRT-Scans von altersgerechten Kontrollen, um die Prävalenz von subklinischen Hirnläsionen zu beurteilen. Keiner der Teilnehmer hatte einen Schlaganfall in der Vorgeschichte und alle hatten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie normale neurologische Untersuchungen.
Eine statistisch höhere Anzahl von Infarkten im hinteren Kreislauf, insbesondere im Kleinhirn, war bei Patienten mit Migräne mit Aura im Vergleich zu Kontrollen offensichtlich. Das Infarktrisiko stieg mit erhöhter Kopfschmerzhäufigkeit (definiert als 1 Kopfschmerz pro Monat oder mehr). Ein höheres Risiko für tiefe Läsionen der weißen Substanz wurde auch bei Frauen (aber nicht bei Männern) mit Migräne beobachtet, und dieses Risiko stieg mit zunehmender Häufigkeit von Kopfschmerzen.8 Die Ergebnisse dieser Studie sind faszinierend und müssen durch zusätzliche Studien bestätigt werden.
STUDIEN ZUR MIGRÄNEPRÄVENTION
Studien zur Migräneprävention haben sich im Laufe der Zeit verbessert. Es wurden strengere Studiendesigns und aussagekräftigere Endpunkte erstellt, so dass frühere Studien mit statistisch signifikanten Befunden möglicherweise nicht angemessen mit neueren Studien verglichen werden können. In der Tat kam eine Überprüfung der vor 1997 durchgeführten Präventivstudien zu dem Schluss, dass den meisten dieser Studien eine angemessene wissenschaftliche Strenge fehlte.9
Jetzt ist der Studienstandard randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert (RDBPC). Die Studie sollte eine ausreichend große Populationsgröße und einen ausreichend langen Studienzeitraum aufweisen, um statistische Analysen angemessen durchzuführen und die Wirksamkeit zu bewerten. Die Definition von Migräne sollte auf Kriterien der International Headache Society basieren.
Alle in der Studie randomisierten Teilnehmer sollten in die statistische Analyse einbezogen werden (die Intent-to-Treat-Population), nicht nur diejenigen, die die Studie abschließen (Completer-Studie). Completer-Studien zeigen künstlich hohe Endpunkte und berücksichtigen keine Ausfälle, die auf Nebenwirkungen oder mangelnde Arzneimittelwirksamkeit zurückzuführen sind.
Die primären Endpunkte, die derzeit verwendet werden, sind eine Verringerung der mittleren monatlichen Migränehäufigkeit und eine Ansprechrate von 50%. Eine erfolgreiche vorbeugende Medikation erreicht oder überschreitet eine Ansprechrate von 50%, eine willkürliche Maßnahme, die als 50% ige Verringerung der Kopfschmerzen bei 50% der Patienten definiert ist, die Medikamente erhalten.
Das Ansprechen auf Placebo ist in der Regel sowohl in akuten Migränestudien als auch in Präventionsstudien recht hoch (ungefähr 20% bis 30% oder höher). Die Teilnehmer sollten keine anderen Medikamente einnehmen, die das Studienergebnis beeinträchtigen könnten. Schließlich wird die am besten konzipierte Studie einen aktiven Vergleichsarm verwenden, der ein bekanntes wirksames Migräne-Präventivmedikament enthält, um nicht nur die Wirksamkeit des Studienmedikaments festzustellen, sondern auch, wie gut es mit einem bereits verfügbaren Medikament verglichen wird.
ANTIHYPERTENSIVA
b-Blocker Eine evidenzbasierte Überprüfung von Studien des US Headache Consortium10 bestätigte die Wirksamkeit von B-Blockern bei der Migräneprävention. Sowohl Propranolol als auch Timolol sind von der FDA zugelassene Medikamente zur Migräneprävention und erhielten die höchste Evidenzqualität des Konsortiums. Der effektive Dosisbereich für Propranolol beträgt 60 bis 320 mg / Tag; Für Timolol sind es 20 bis 60 mg / Tag. Nebenwirkungen von b-Blockern sind Müdigkeit, Schläfrigkeit, orthostatische Hypotonie, Depression, sexuelle Dysfunktion und Belastungsintoleranz. Atenolol (50 bis 200 mg / d), Metoprolol (50 bis 200 mg / d) und Nadolol (20 bis 240 mg / d) wurden ebenfalls als wirksam angesehen, hatten jedoch eine geringere Evidenzqualität und Wirksamkeitsbewertungen.
Kalziumkanalblocker Drei doppelblinde, placebokontrollierte Studien zeigten eine Überlegenheit von Verapamil gegenüber Placebo (18% bis 49% ige Verringerung der Migränehäufigkeit).11-13 Diese Studien werden als niedrige wissenschaftliche Werte angesehen und sind durch geringe Teilnehmerzahlen und hohe Abbrecherquoten begrenzt.9,14 Obwohl es wirksamere Produkte als Verapamil für Migränekopfschmerzen gibt, bleibt es immer noch das Mittel der Wahl für die Behandlung von Clusterkopfschmerzen.
Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker Candesartan (Atacand, AstraZeneca) wurde in einer RDBPC-Cross-Over-Studie mit einer 4-wöchigen Placebo-Einlaufphase untersucht, gefolgt von zwei 12-wöchigen Behandlungsperioden, die durch eine 4-wöchige Placebo-Auswaschung getrennt waren.15 Sechzig Patienten wurden randomisiert entweder Candesartan 16 mg / Tag oder Placebo für 12 Wochen, gefolgt von einer 4-wöchigen Auswaschphase, mit einem Crossover zum gegenüberliegenden Behandlungsarm (Placebo oder Candesartan) für weitere 12 Wochen.
Die Analyse wurde an 57 Patienten durchgeführt, die die Intent-to-Treat-Population bildeten. Die Endpunkte wurden mit einem nicht-traditionellen Format berechnet, das die Gesamtzahl der Kopfschmerztage, Kopfschmerzstunden, Migränetage und Migränestunden über den gesamten 12-wöchigen Behandlungszeitraum maß.
Der primäre Endpunkt war die Anzahl der gesamten Kopfschmerztage in 12 Wochen. Patienten, die Candesartan erhielten, hatten im Mittel 13,6 Tage im Vergleich zu 18,5 Tagen bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Responder-Rate betrug 31,6%, was eine 50% ige Reduktion der Anzahl der Kopfschmerztage zeigt.
ANTIDEPRESSIVA
Trizyklische Antidepressiva (TCAs) Trotz des allgemeinen Konsenses über die Wirksamkeit ist keines der TCAs von der FDA zur Migräneprävention zugelassen. Der effektive Dosisbereich liegt zwischen 25 und 150 mg / Tag. Eine Studie zeigte eine 40% ige Reduktion der Migräneattacken mit Amitriptylin.16 Nebenwirkungen sind Sedierung, Gewichtszunahme, trockener Mund, Harnverhalt, Verstopfung und orthostatische Hypotonie. Weniger strenge Qualität der Evidenz unterstützt die Wirksamkeit mit anderen trizyklischen und polyzyklischen Antidepressiva, einschließlich Desipramin, Doxepin, Nortriptylin und Protriptylin.10
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Das SSRI Fluoxetin (Prozac, Lilly) wurde in 2 RDBPC-Studien untersucht und ergab widersprüchliche Ergebnisse.17,18 In der ersten Studie wurde Fluoxetin 20 bis 40 mg/ Tag über einen Zeitraum von 10 Wochen untersucht. Zweiunddreißig Teilnehmer erfüllten die Einschlusskriterien, aber nur 18 Teilnehmer schlossen die Studie ab.
Unter den „Completers“ wurde bei den Patienten, die Fluoxetin erhielten, eine statistisch signifikante Verbesserung des Kopfschmerz-Scores im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, beobachtet. Der Kopfschmerz-Score wurde basierend auf der Intensität und Dauer der Kopfschmerzen sowie der Menge der verwendeten Medikamente berechnet.
In der zweiten Studie wurde Fluoxetin 20 bis 40 mg / Tag 16 Wochen lang bei Patienten mit chronischen täglichen Kopfschmerzen oder Migräne untersucht. In der aktiv behandelten Migränegruppe wurde keine signifikante Verbesserung beobachtet, obwohl Patienten mit chronischen täglichen Kopfschmerzen davon zu profitieren schienen. Die Autoren führten die Verbesserung jedoch auf die stimmungsmodifizierenden Eigenschaften des Studienmedikaments zurück.
Derzeit gibt es keine ausreichende Evidenzqualität, um die routinemäßige Anwendung von SSRIs zur Migräneprävention zu empfehlen, einschließlich Fluoxetin, Sertralin (Zoloft, Pfizer), Paroxetin (Paxil, GlaxoSmithKline) und Escitalopram Oxalat (Lexapro, Forest).
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Der SNRI Venlafaxin Extended-Release (Effexor XR, Wyeth) wurde in einer offenen retrospektiven klinischen Überprüfung an 114 Patienten untersucht.19 Patienten, die Venlafaxin in einer Dosierung von 37, 5 bis 300 mg / Tag erhielten, zeigten eine Verringerung der mittleren Anzahl von Kopfschmerzen pro Monat von 16.1 zu Studienbeginn auf 11,1 beim letzten Besuch, der durchschnittlich 6 Monate später stattfand.
Die Responder-Rate betrug 28%. Siebenundzwanzig Prozent der Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen (18%) oder mangelnder Wirksamkeit (9%) ab.
In einer RDBPC-Studie eines türkischen Forscherteams wurden Venlafaxin-Dosierungen von 75 und 150 mg / Tag in einer 10-wöchigen Studie mit Placebo verglichen.20 Der primäre Endpunkt war die Anzahl der Kopfschmerzattacken, die bei Studienteilnehmern, die das 150 mg / d-Regime erhielten, statistisch niedriger war als bei Teilnehmern, die Placebo erhielten. Die Studie befasste sich nicht mit den Endpunkten der Responderrate oder der Verringerung der mittleren monatlichen Migränehäufigkeit.
ANTIEPILEPTIKA – NEUROSTABILISATOREN
Topiramat Topiramat (Topamax, Ortho-McNeil) ist das neueste Medikament, das die FDA-Zulassung zur Migräneprävention erhalten hat. Es ist ein Sulfamat-substituiertes Monosaccharid. Der genaue Mechanismus der Migräneprävention ist unbekannt. Zu den bekannten Wirkmechanismen des Arzneimittels gehört die Hemmung von präsynaptischen spannungsgesteuerten Natrium- und L-Typ-Calciumkanälen; Erleichterung von g-Aminobuttersäure-A-Rezeptorchlorid.; hemmung von postsynaptischen AMPA / Kainat-Glutamatrezeptoren; und Carboanhydrasehemmung.
Zwei in den USA abgeschlossene Studien (MIGR-001 und MIGR-002) stellen die größten und am besten konzipierten RDBPC-Migränepräventionsstudien dar, die bisher durchgeführt wurden.21,22 Diese Studien umfassten 970 Personen, die an einer 6-monatigen Studie teilnahmen. Die Teilnehmer wurden randomisiert Gesamtdosen von 50, 100 oder 200 mg Topiramat oder Placebo in 2 geteilten Dosen über den Versuchszeitraum verabreicht. Das Studienmedikament wurde in Schritten von 25 mg / Woche titriert, bis die Zieldosis erreicht war.
Statistisch signifikante Verbesserungen der mittleren monatlichen Migränehäufigkeit wurden mit den Dosen von 100 und 200 mg / Tag in beiden Studien beobachtet. Die Ansprechraten reichten von 47% in der 200 mg / d-Gruppe (MIGR-002) bis 54% in der 100 mg / d-Gruppe (MIGR-001). Verbesserungen der Häufigkeit wurden bereits nach 1 Monat beobachtet.
Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Parästhesien, Müdigkeit, Übelkeit und Appetitlosigkeit. Ein Gewichtsverlust wurde bei allen Dosen beobachtet, obwohl mehr Teilnehmer (11%) diesen Effekt bei der höchsten Studiendosis (200 mg / Tag) erlebten.
Divalproex-Natrium Divalproex-Natrium (Depakote, Abbott) und Divalproex-Natrium mit verlängerter Freisetzung (Depakote ER, Abbott) sind zugelassene Medikamente zur Migräneprävention. Die Retardformulierung wurde in einer 17-wöchigen RDBPC-Studie untersucht. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine einmal tägliche Dosis von 500 oder 1000 mg (Patienten erhielten eine 500-mg-Dosis, wenn die 1000-mg-Dosis nicht vertragen wurde) wirksamer war als Placebo.
Insgesamt 237 Patienten bildeten die Intent-to-Treat-Population. Der primäre Endpunkt war die Reduktion der 4-wöchigen Migränekopfschmerzrate im Vergleich zum Ausgangswert. Bei Patienten, die mit aktiven Medikamenten behandelt wurden, verringerte sich die durchschnittliche monatliche Migränehäufigkeit von 4,4 auf 3,2 im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten und eine Reduktion von 4,2 auf 3,6 verzeichneten.
Nur 30% der Teilnehmer im aktiven Arm erreichten eine 50% ige Reduktion der Kopfschmerzhäufigkeit, verglichen mit 24% im Placebo-Arm (erreichte keine statistische Signifikanz). Achtundsechzig Prozent der Patienten, die mit aktiven Medikamenten behandelt wurden, hatten Nebenwirkungen. Die Rate war ähnlich wie in der Placebogruppe (70%). Zweiundvierzig Prozent der behandelten Patienten zeigten eine Gewichtszunahme von mindestens 2%.23 Kliniker sollten sich jedoch daran erinnern, dass Divalproex-Natrium ein Medikament der Schwangerschaftskategorie D ist. Die Klassifizierung zeigt, dass das Medikament mit einer erhöhten Inzidenz von fetalen Missbildungen verbunden ist.
Gabapentin Eine RDBPC-Studie mit Gabapentin (Neurontin, Pfizer) 1800 bis 2400 mg / Tag zeigte, dass das Medikament wirksamer war als Placebo.24 Die Studie dauerte 12 Wochen plus eine anfängliche 4-wöchige Single-Blind-Placebo-Baseline-Periode.
Nur Patienten, die eine stabile Dosis von 2400 mg / Tag erreichten, wurden in die Pro-Protokoll-Analyse einbezogen. Am Ende der Studie betrugen die medianen 4-Wochen-Migräneraten 2, 7 bei Patienten, die Gabapentin erhielten (verglichen mit 4, 2 zu Studienbeginn), und 3, 5 bei Patienten, die Plabebo erhielten (verglichen mit 4, 1 zu Studienbeginn).
Als die statistische Analyse auf Intent-to-Treat umgestellt wurde, wurde bei Patienten, die eine aktive Behandlung erhielten, eine Ansprechrate von 36% erreicht. Im Vergleich dazu betrug die Ansprechrate bei Patienten, die Placebo erhielten, 14%. Nebenwirkungen traten bei 67% der Patienten auf, am häufigsten Schwindel (26%) und Schläfrigkeit (26%).
Lamotrigin Eine 3-monatige RDBPC-Studie mit Lamotrigin (Lamictal, GlaxoSmithKline) 200 mg / Tag verwendete ein ungewöhnliches Studiendesign.25 Es wurde versucht, die typische hohe Placebo-Ansprechrate zu eliminieren, indem alle Patienten ausgeschlossen wurden, deren Kopfschmerzhäufigkeit nach einer 4-wöchigen einzelblinden Placebo-Phase unter die anfängliche Mindestanforderung fiel. Diese Placebo-Responder wurden nicht in die aktive Doppelblindphase eingeschlossen und machten 30% (33/110) der gesamten Patientengruppe aus.
Die verbleibenden 77 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um das Medikament in einer vollen Dosis von 200 mg / d zu erhalten, aber wegen einer hohen Inzidenz von Hautausschlag wurde das Protokoll geändert, so dass das Medikament über 5 Wochen titriert wurde, bis 200 mg / d erreicht war. Der primäre Endpunkt der Reduktion der mittleren monatlichen Anfallshäufigkeit in der aktiven Medikationsgruppe unterschied sich nicht signifikant von dem in der Placebogruppe.
Andere Wirkstoffe Derzeit ist die Evidenzqualität unzureichend, um die routinemäßige Anwendung der Antiepileptika Levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) und Zonisamid (Zonegran, Eisai) zur Migräneprävention zu empfehlen.
ANTI-SEROTONIN-MITTEL
Methysergid Methysergid (Sansert, Novartis), ein Mutterkornalkaloid, ist von der FDA zur Migräneprävention zugelassen10,14 ist aber in den USA nicht mehr erhältlich. Es ist ein Antagonist an Serotonin 2B und Serotonin 2C Rezeptoren. Der effektive Dosisbereich liegt zwischen 4 und 8 mg / Tag, und der Bereich der Verbesserung gegenüber Placebo wurde mit 14% bis 30% dokumentiert.9
Längerer Gebrauch dieses Produkts ist mit retroperitonealer, pulmonaler und Herzklappenfibrose verbunden. Es wird empfohlen, dass Patienten alle 6 Monate einen 3- bis 4-wöchigen Medikamentenurlaub haben. Es ist ein Medikament der Schwangerschaftskategorie X (teratogen). Patienten, die Methysergid verwenden, sollten die gleichzeitige Anwendung von Triptan-Medikamenten vermeiden.
ZUSAMMENFASSUNG
Die wirksame Behandlung von Migräne hängt von einem vielseitigen Plan ab. Die medizinische Entscheidungsfindung sollte sich an der Kopfschmerzbehinderung und -häufigkeit des Patienten, komorbiden Erkrankungen, der aktuellen Überbeanspruchung von Analgetika oder anderen Schmerzmitteln und dem Nebenwirkungsprofil von Medikamenten orientieren. Ein Hauptaugenmerk sollte auf der Kontrolle von Kopfschmerzauslösern wie Stress, Koffeinkonsum, Rauchen und Bewegungsmangel liegen.*
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