Aunque los inhibidores de la colinesterasa (ChEIs) y la memantina a dosis estándar pueden ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA) evaluada mediante mediciones cognitivas, funcionales y globales, este efecto es relativamente modesto. Para los aproximadamente 5,4 millones de estadounidenses con AD1, más de la mitad de los cuales tienen una enfermedad de moderada a grave2, hay una gran necesidad de nuevos enfoques para retrasar la progresión de la EA.
Dosis altas de donepezilo o memantina pueden ser el siguiente paso para lograr mejores resultados que los tratamientos farmacológicos estándar para la EA. Este artículo presenta los posibles beneficios e indicaciones de dosis altas de donepezilo (23 mg / día) y memantina (28 mg/día) para el tratamiento de la EA de moderada a grave y sus perfiles de seguridad y tolerabilidad.
Los tratamientos actuales ofrecen beneficios modestos
Los tratamientos para la EA comprenden 2 categorías: ChEIs (donepezilo, rivastigmina y galantamina) y el antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) memantina (Tabla 1).3,4 Todos los ChEIs están aprobados por la FDA para la EA de leve a moderada; el donepezilo también está aprobado para la EA grave. Memantina está aprobada para la EA de moderada a grave, sola o en combinación con ChEIs. Hasta hace poco, las dosis máximas aprobadas por la FDA eran de donepezilo, 10 mg / día, y memantina, 20 mg / día. Sin embargo, estas dosis se asocian solo con efectos beneficiosos modestos en el manejo del deterioro cognitivo en pacientes con demencia moderada a grave.5,6 Estudios han notificado que la combinación de un ChEI, como donepezilo, y memantina es bien tolerada y puede producir beneficios sinérgicos al afectar a diferentes neurotransmisores en pacientes con EA de moderada a grave.7,8
Recientemente, la FDA aprobó dosis diarias más altas de donepezilo (23 mg) y memantina (28 mg) para la EA de moderada a grave sobre la base de los resultados positivos de los ensayos de fase III.9-11 El donepezilo, 23 mg / día, se comercializa actualmente en los Estados Unidos; la fecha de disponibilidad de memantina, 28 mg/día, no estaba determinada en el momento de la publicación.
Tabla 1
Tratamientos aprobados por la FDA para la enfermedad de Alzheimer
| Medicamento | Dosis diaria máxima | Mecanismo de acción | Indicación | Efectos secundarios/comentarios frecuentes |
|---|---|---|---|---|
| Tacrina | 160 mg/d | ChEI | EA leve a moderada | Náuseas, vómitos, pérdida de apetito, diarrea. Primera inhibidores de la colinesterasa para ser aprobado, pero rara vez se utiliza debido a asociada a la posible hepatotoxicidad |
| Donepezil | 10 mg/d | inhibidores de la colinesterasa | Todas las etapas de la EA | Náuseas, vómitos, pérdida de apetito, diarrea, trastornos del sueño |
| Rivastigmine | 12 mg/d | inhibidores de la colinesterasa | Leve a moderada AD | Náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de peso, pérdida de apetito |
| la Galantamina | 24 mg/d | inhibidores de la colinesterasa | Leve a moderada AD | Náuseas, vómitos, diarrea, la pérdida de peso, pérdida de apetito |
| Memantina | 20 mg/d | antagonista del receptor NMDA | Moderada a severa AD | Mareos, dolor de cabeza, estreñimiento, confusión |
| La galantamina ER | 24 mg/d | inhibidores de la colinesterasa | Leve a moderada AD | Náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de peso, pérdida de apetito |
| sistema transdérmico de Rivastigmina | 9.5 mg/d | ChEI | EA leve a moderada | Náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de peso, pérdida de apetito |
| Donepezilo 23 | 23 mg / d | ChEI | EA moderada a grave | Náuseas, vómitos, diarrea |
| Memantina ER | 28 mg / d | Antagonista de los receptores NMDA | EA moderada a grave | Mareo, dolor de cabeza, estreñimiento, confusión |
| AD: Enfermedad de Alzheimer; ChEI: inhibidor de la colinesterasa; RE: liberación prolongada; NMDA: N-metil-D-aspartato Fuente: Referencias 3,4 |
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Donepezilo en dosis altas (23 mg / día)
El deterioro cognitivo con EA se ha asociado con una pérdida creciente de neuronas colinérgicas y actividades colinérgicas, particularmente en áreas asociadas con la memoria/cognición y el aprendizaje, incluidas las áreas corticales que involucran el lóbulo temporal, el hipocampo y el núcleo basálico de Meynert.12-14 Además, la evidencia sugiere que el aumento de los niveles de acetilcolina mediante el uso de ChEIs puede mejorar la función cognitiva.13,15
Donepezilo es un ChEI selectivo y reversible que se cree que mejora la función colinérgica central.15 Ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la respuesta a la dosis con donepezilo, 5 mg / d y 10 mg / d, han demostrado más beneficio en la cognición con cualquiera de las dosis que con placebo. La dosis de 10 mg/día fue más eficaz que la de 5 mg/día en pacientes con EA leve a moderada y grave.16-18 En pacientes con EA avanzada que están estables con 5 mg / día, aumentar a 10 mg / día podría ralentizar la progresión del deterioro cognitivo.18
Justificación para dosis más altas. Los estudios de tomografía por emisión de positrones han demostrado que, a dosis estables de donepezilo, 5 mg/d o 10 mg/d, la inhibición media de la acetilcolinesterasa cortical (AChE) fue <30%.19,20 Con base en estos hallazgos, los investigadores pensaron que la inhibición de la AChE cortical puede ser subóptima con donepezilo, 10 mg/día, y que se pueden requerir dosis más altas de ChEI en pacientes con EA más avanzada—y por lo tanto más pérdida colinérgica—para una inhibición adecuada de la colinesterasa. En un estudio piloto en pacientes con EA de leve a moderada, se notificó que dosis más altas de donepezilo (15 mg/día y 20 mg/día) eran seguras y bien toleradas.21
La formulación de donepezilo de 23 mg / día se desarrolló para proporcionar una dosis más alta administrada una vez al día sin un aumento brusco de la concentración máxima. La FDA aprobó el donepezilo, 23 mg / día, para pacientes con EA de moderada a grave sobre la base de los resultados de los ensayos de fase III.9,22 En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, cabeza a cabeza, > 1400 pacientes con EA de moderada a grave (Miniexamen del Estado Mental : 0 a 20) con una dosis estable de donepezilo, 10 mg/día, durante ≥3 meses, se asignaron al azar para recibir dosis altas de donepezilo (23 mg/día) o dosis estándar de donepezilo (10 mg/día) durante 24 semanas.9,22 pacientes en el grupo de 23 mg/día mostraron una mejora estadísticamente significativa en la cognición en comparación con el grupo de 10 mg/día. La diferencia entre los grupos en una medida de mejora global no fue significativa.9,22 Sin embargo, en un análisis post-hoc, se demostró que un subgrupo de pacientes con deterioro cognitivo más grave (MMSE basal: 0 a 16), mostró una mejora significativa en la cognición, así como en el funcionamiento global.9