G& H ¿Qué terapias médicas están disponibles actualmente para tratar el síndrome del intestino irritable?
MC La mayoría de las opciones de tratamiento disponibles actualmente para el síndrome del intestino irritable (SII) se centran en aliviar los síntomas individuales. A los pacientes con SII con estreñimiento predominante (SII-C) se les pueden administrar laxantes osmóticos, incluidas sustancias polietilenglicol; agonistas de la guanilato ciclasa-C, como linaclotida (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals / Allergan) y plecanatida (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); o un activador de canal de cloruro, como lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
Los pacientes con SII con predominio de diarrea (SII-D) son tratados con opioides; la loperamida es el medicamento estándar de venta libre. La eluxadolina (Viberzi, Allergan Holdings) recibió recientemente la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), y el alosetrón, un antagonista 5-HT3, es un medicamento más antiguo que fue aprobado para el SII-D. Es importante destacar que tanto la eluxadolina como el alosetrón están asociados con advertencias de la FDA sobre los riesgos de pancreatitis, especialmente en pacientes con colecistectomía previa o colitis isquémica, respectivamente.
Los medicamentos utilizados para tratar el dolor asociado con el SII-D (es decir, los antidepresivos y los moduladores del dolor) actúan de forma centralizada, lo que significa que funcionan en el sistema nervioso central. Este enfoque analgésico funciona en el cerebro para tratar de reducir el dolor que surge en el intestino. Cabe destacar que estos medicamentos no están aprobados para tratar el dolor del SII y, por lo tanto, se usan fuera de etiqueta.
Los síntomas que giran en torno a la hinchazón y la distensión pueden tratarse con dietas, incluida la dieta de oligosacáridos, di y monosacáridos y poliol de baja fermentación, así como antibióticos y probióticos. Sin embargo, la evidencia que respalda el uso de estos enfoques es relativamente limitada, dados los ensayos clínicos pequeños en los que se han probado, en comparación con los ensayos grandes que han probado los otros fármacos mencionados anteriormente.
G& H ¿Por qué se necesitan nuevas terapias para el SII?
MC Se necesita una nueva terapia, en particular en el área del alivio del dolor, ya que los medicamentos que se usan actualmente se dirigen a los mecanismos sensoriales del dolor en el cerebro en oposición al dolor que surge dentro del tracto gastrointestinal. Los antidepresivos y analgésicos de acción central pueden afectar las funciones del sistema nervioso central, lo que lleva a cambios en la cognición, el nivel de conciencia y la somnolencia, entre otros posibles efectos adversos. Los moduladores del dolor o analgésicos que se dirigen predominantemente, si no exclusivamente, al tracto gastrointestinal (es decir, analgésicos viscerales) en lugar del sistema nervioso central serían beneficiosos.
G& H ¿Qué agentes terapéuticos están en preparación para el SII?
MC Al menos 4 agentes terapéuticos están actualmente en tramitación para el tratamiento del SII. El primero es un inhibidor del intercambiador de sodio / hidrógeno (tenapanor, Ardelyx) indicado para pacientes con SII-C; tenapanor actúa inhibiendo la absorción de sodio en la mucosa colónica para alterar la fluidez del contenido en el intestino. Otro agente en la tubería es un antagonista del receptor de neurocinina-2 (ibodutante, El Grupo Menarini) y emplea un enfoque analgésico visceral para su uso en pacientes con SII-D. Los ensayos de fase 2B se han completado con este medicamento. Un tercer agente que se está explorando actualmente en estudios de un solo centro en Europa es el antagonista de los receptores H1 de histamina ebastina, que funciona como analgésico visceral basado en estudios de prueba de concepto en animales y seres humanos. Hay otros antihistamínicos no sedantes disponibles como medicamentos de venta libre en los Estados Unidos. Si este agente demuestra éxito, tiene el potencial de reducir la sensación de dolor que surge en el tracto gastrointestinal sin causar efectos secundarios centrales como sedación. El último agente es una combinación biomarcador-terapéutica que incluye un análisis de sangre de detección (por ejemplo, suero C4 o suero FGF19) y ofrece un enfoque diagnóstico para identificar la diarrea con ácidos biliares en pacientes que presentan SII-D. Actualmente hay pruebas bastante sólidas de que 1 de cada 4 pacientes con SII-D tiene anomalías en el metabolismo o la absorción de ácidos biliares, y los análisis de sangre de detección podrían usarse para identificar a los pacientes que tienen una anomalía en la homeostasis o síntesis de ácidos biliares. El diagnóstico positivo se combinaría con un secuestrador de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol, colesevelam ) o un agonista del receptor farnesoide X como el ácido obeticólico (Ocaliva, Intercept), un medicamento actualmente aprobado para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. Este enfoque combinado diagnóstico y terapéutico indicará el tratamiento óptimo para el paciente individual que tiene malabsorción de ácidos biliares en lugar de tratar empíricamente a todos los pacientes y esperar lo mejor.
G& H ¿Qué muestran los datos de los ensayos con respecto a la seguridad de estos medicamentos y sus efectos adversos?
MC El riesgo de colitis isquémica en pacientes tratados con alosetrón se estima en aproximadamente 1 de cada 800 pacientes. A través del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA, un programa de vigilancia establecido por la FDA, parece que los pacientes tratados con eluxadolina están en riesgo de desarrollar pancreatitis, aunque la prevalencia no está completamente clara. Como resultado, la FDA emitió una advertencia a principios de este año indicando que este medicamento no debe usarse para tratar a pacientes con SII-D a los que se les ha extirpado la vesícula biliar. Sin embargo, es posible que el medicamento pueda inducir pancreatitis incluso en pacientes que aún tienen la vesícula biliar en su lugar; de hecho, la pancreatitis es un efecto adverso conocido de los agonistas de los receptores opioides μ causado por la inducción de espasmos del esfínter de Oddi. En general, es importante tener en cuenta que el SII generalmente no resulta en pérdida de vidas o consecuencias adversas o morbilidad significativas. Los ensayos clínicos que se han realizado han identificado ocasionalmente efectos adversos con una frecuencia de solo 1 de cada 500 ó 1 de cada 1000 pacientes. Por lo tanto, existe una clara posibilidad, al llevar a cabo un programa de ensayo de fase 3 con 1500 a 2000 pacientes, de que no se identifique un efecto adverso relativamente raro durante el ensayo.
G& H ¿Cómo se comparan estas terapias en términos de eficacia?
MC Desde el punto de vista de la eficacia, mi percepción es que los fármacos aprobados más recientemente parecen tener una eficacia relativamente similar, especialmente cuando se comparan utilizando los mismos criterios de valoración de los ensayos clínicos. Por ejemplo, la loperamida es muy eficaz para la diarrea, pero no se ha demostrado que sea eficaz para el componente de dolor del SII-D. Sin embargo, la eluxadolina, que es eficaz para el tratamiento de la diarrea, no ha demostrado un efecto significativo solo sobre el dolor, aunque hay un efecto en el punto final compuesto de dolor y diarrea en comparación con el placebo. Si bien esta eficacia en el criterio de valoración combinado puede sugerir un mayor beneficio en comparación con la loperamida, es importante señalar que los estudios más antiguos realizados con loperamida nunca evaluaron el criterio de valoración combinado y, de hecho, un ensayo mostró un beneficio con la loperamida en el alivio del dolor. Por lo tanto, para tratar la diarrea sola, la eluxadolina y la loperamida parecen ser similares.
La eficacia relativa de los fármacos para el estreñimiento idiopático crónico (en lugar de SII-C) se evaluó mediante metanálisis de red. Esto sugirió que los medicamentos aprobados lubiprostona, linaclotida, tegaserod, bisacodilo y picosulfato de sodio y los medicamentos experimentales prucaloprida, velusetrag y elobixibat tienen una eficacia similar para las variables primarias, que fueron al menos 3 deposiciones espontáneas completas (CSBM) por semana y un aumento sobre el valor basal en al menos 1 CSBM por semana. Con respecto a los agonistas de la guanilato ciclasa-C o activadores de los canales de cloruro para el SII-C (es decir, plecanatida, linaclotida, lubiprostona), hay una eficacia similar para el alivio del estreñimiento y posiblemente menor alivio del dolor con lubiprostona. Sin embargo, es importante tener en cuenta que no hay comparaciones directas de estos medicamentos. Por lo tanto, la elección del tratamiento a menudo está determinada por lo que el paciente puede tolerar y los efectos adversos asociados con cada medicamento. Algunos estudios han afirmado que la linaclotida causa más diarrea en comparación con la plecanatida, pero los métodos para evaluar este efecto adverso fueron diferentes en los ensayos con estos 2 fármacos, y no se puede hacer una comparación estricta. Además, la dosis de linaclotida se puede ajustar a la baja si el paciente experimenta diarrea porque hay 3 dosis aprobadas que tienen un efecto beneficioso sobre el estreñimiento. Varios pacientes que reciben lubiprostona experimentan náuseas, lo que puede ser un factor para determinar qué medicamento administrar a pacientes con SII-C.
G&H ¿Cuáles cree que son los objetivos más interesantes en el panorama de tratamientos emergentes?
MC Creo que la mayor necesidad insatisfecha es el componente de dolor del SII; por lo tanto, las dianas que han sido más interesantes para mí son el antagonista del receptor de neuroquinina-2 (es decir, ibodutante) y el antagonista del receptor de histamina H1 (es decir, ebastina), que parecen ser más específicas para dianas periféricas de dolor visceral. Es de esperar que estas áreas emergentes se traduzcan en opciones beneficiosas para el tratamiento de pacientes con dolor en asociación con SII.
G& H ¿Cuál es el papel de los ácidos biliares en pacientes con SII y cómo se comparan con el uso de biomarcadores?
MC Una revisión sistemática de la literatura, basada en estudios de muchos países, muestra que, en promedio, 25 a 33% de los pacientes con SII—D tienen evidencia de aumento de la síntesis de ácidos biliares o de malabsorción de ácidos biliares. En el pasado, a los pacientes que mostraban una respuesta deficiente a la loperamida para el manejo de la diarrea se les administraba un ensayo con un secuestrante de ácidos biliares. El desafío fue que los secuestradores de ácidos biliares no son específicos y tienen otros efectos que pueden no estar relacionados con la unión de ácidos biliares; por lo tanto, en un paciente con beneficio sintomático, no se sabía con certeza si el medicamento estaba tratando la malabsorción de ácidos biliares. La disponibilidad de los análisis de sangre de detección como biomarcadores para la malabsorción de ácidos biliares (por ejemplo, suero matutino en ayunas C4 o suero FGF19) podría desempeñar un papel importante en términos de selección de pacientes para el tratamiento con secuestradores de ácidos biliares. También hay pruebas de estudios realizados en la Clínica Mayo de que hay un subgrupo de pacientes con SII-C que tienen una deficiencia de ácidos biliares en el colon. Es concebible que en el futuro, esta podría ser una población de pacientes en la que los médicos podrían complementar los ácidos biliares para normalizar la función colónica a través de la acción de estos laxantes naturales. Una alternativa sería un medicamento experimental que inhibe el transportador de ácido biliar ileal (por ejemplo, elobixibat).
G& H ¿Cuándo estarán disponibles estos medicamentos para uso clínico?
MC Los medicamentos que están actualmente en tramitación están al menos a 2 o 3 años de estar disponibles porque es necesario completar los ensayos de fase 3. Sin embargo, los laboratorios ahora ofrecen mediciones de C4 sérico y otros biomarcadores de ácidos biliares, y hay disponibles aglutinantes de ácidos biliares aprobados para otras indicaciones.
G& H ¿Cuáles son los desafíos que afectan el desarrollo de medicamentos para el SII?
MC El mayor desafío en las últimas décadas ha sido la dificultad para desarrollar un modelo de prueba de concepto para el dolor visceral en humanos que predice si un medicamento será eficaz en ensayos clínicos de fase 2B y fase 3. En la actualidad, el campo carece de un modelo eficaz y sencillo en el que los médicos puedan probar nuevas entidades farmacológicas en estudios cuidadosamente realizados en el laboratorio para ver si los fármacos tienen un efecto sobre el dolor visceral. Es probable que esto haya sido un elemento disuasorio para detectar rápidamente la eficacia de los analgésicos viscerales y, en consecuencia, muchos medicamentos han entrado y salido del desarrollo. Por ejemplo, talnetant y pexacerfont se dirigían a los mecanismos del dolor a través de receptores de hormonas liberadoras de neurocinina y corticotropina, y pasaron por grandes ensayos de fase 2B o fase 3 y, finalmente, se demostró que no eran eficaces.
G& H ¿Cuáles son las prioridades de la investigación en esta área?
MC Una de las principales áreas que necesitan un enfoque continuo es el alivio del dolor visceral y el uso de analgésicos periféricos activos. El desarrollo de un modelo de prueba de concepto que pueda ser probado en humanos también sería una forma de avanzar en este campo.
El Dr. Camilleri realiza estudios de investigación respaldados por la industria con alosetrón, tegaserod, talnetant, pexacerfont, elobixibat, prucaloprida, velusetrag, linaclotida y lubiprostona. Sin embargo, no tiene conflictos financieros personales.
Lectura sugerida
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