tässä Oncology, Levy ja kollegat tarjoavat kattavan katsauksen bronchioloalveolar carcinoma , keskittyen tämän harvinaisen sairauden hoitoon, joka edustaa 4% kaikista keuhkosyövistä. Maailman terveysjärjestö (WHO) tarkisti BAC: n määritelmää vuonna 2004, ja diagnostisiin kriteereihin ja luokitukseen tehtiin muutoksia. BAC määriteltiin keuhkojen adenokarsinoomaksi, joka kasvaa lepidisesti alveolaarista septaa pitkin ilman strooman, verisuonten tai keuhkopussin invaasiota. BAC on aliluokiteltu kolmeen tyyppiin: nonmucinous, mucinous, ja sekoitettu.
BAC: n harvinaisuuden ja sen määritelmän viimeaikaisen muutoksen vuoksi BAC: n kehittymiseen liittyvät riskitekijät tunnetaan huonosti. Tupakoinnin ei ole aina ajateltu olevan BAC: n riskitekijä. On arvioitu, että noin 30% BAC-potilaista ei koskaan tupakoi, kun taas 15%: lla potilaista on adenokarsinooma ja 5%: lla okasolusyöpä. Tapauskontrollitutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että BAC: n ja tupakoinnin intensiteetin välillä on yhteys. On myös paradoksi, että nonmucinous BAC, joka on alttiimpi EGFR-mutaatiolle, liittyy merkittävämmin tupakointitottumuksiin kuin mucinous BAC, joka on alttiimpi K-ras-mutaatiolle.
Jaagsiekte Sheep Retrovirus (JSRV) on a-retrovirus, joka on erittäin tarttuva lampaissa ja joka aiheuttaa matala-asteisia kasvaimia, jotka muistuttavat BAC: tä. Tämä havainto johti olettamukseen, että sama virus voisi liittyä ihmisen BAC: iin. Ihmisen aivo-selkäydinnesteellä tehdyt molekyylitutkimukset eivät kuitenkaan ole kyenneet vahvistamaan tätä hypoteesia, eikä tällä hetkellä ole vakuuttavia todisteita tällaisesta yhteydestä.
synnynnäisten kystisten hengitysteiden epämuodostumien uskotaan olevan ainoita mucinous BAC: n esiasteita; näitä esiintyy yleensä nuorilla aikuisilla. Tyypin 1 synnynnäinen kystinen adenomatoidi epämuodostuma on yleisin epämuodostuma keuhkojen ja on usein lokalisoitu alemman lohkoa; tämä on ainoa tyyppi hengitysteiden epämuodostuma, joka esittelee intrakystinen mucinous soluryppäät, jotka muistuttavat mucinous BAC ja joilla on sama erilaistumisprofiili. Lisäksi K-ras-mutaatioiden suuri taajuus ja heterotsygoottisuuden ja/tai mikrosatelliittimuutosten häviäminen P16-lokuksessa näissä leesioissa oikeuttaa niiden harkitsemisen MUCINOISINA BAC-esiasteina. Myös muiden keuhkosairauksien aiheuttama arpeutuminen ja työperäinen altistus voivat olla syynä BAC: hen.
BAC ei yleensä ole kovin oireinen, ja siihen liittyy hidas kasvu-ja etenemisnopeus sekä hyvä ennuste. BAC ominaisuuksia sekoitettu adenokarsinooma ovat myös johdonmukaisesti liittyy hyvä ennuste. Äskettäin tehty tutkimus osoitti, että uusi TNM-vaiheistusjärjestelmä saattaa heijastaa aikaisempaa järjestelmää tarkemmin BAC: n ennustetta.
yleisempi nonmucinous BAC kehittyy terminaalisista hengitysyksikön soluista (tyypin II pneumosyytit ja Clara-solut). Tämä BAC: n muoto esiintyy röntgenkuvissa useammin jauhettuna lasin samentumana, noin 45 prosentilla potilaista esiintyy EGFR-mutaatioita-ja vielä suurempi osuus aasialaispopulaatioissa. Nonmucinous BAC: n ennuste on parempi kuin harvinaisemman mucinous BAC: n, joka on peräisin bronkololaarisen epiteelin metaplasiasta ja joka esiintyy useammin pneumonisena infiltraattina, jossa on usein K-ras-mutaatioita (noin 30%: ssa tapauksista). Peutz-Jeghersin oireyhtymää sairastavalla 22-vuotiaalla miehellä todettiin hiljattain mucinous BAC. Tämä autosomaalinen dominantti perinnöllinen häiriö liittyy stk11 / LKB1-bakteerimutaatioon. Potilaan AIVOSÄHKÖKÄYRÄN molekyylitutkimuksissa havaittiin heterotsygoottisuuden häviämistä stk11: n alueella. STK11: n inaktivoivia somaattisia mutaatioita on kuvattu ihmisen keuhkojen primaarisissa adenokarsinoomissa ja pienemmässä osuudessa okasolusyövistä. Vaikka EGFR-ja STK11-mutaatiot ovat yleensä toisensa poissulkevia, STK11-mutaatioita voi esiintyä samanaikaisesti K-ras-mutaatioiden kanssa. Nämä havainnot herättävät kysymyksen stk11: n mahdollisesta roolista mucinous BAC: n patogeneesissä.
onko multifokaalinen BAC klooninen alkuperältään, on kysymys, johon ei tällä hetkellä ole lopullista vastausta. Keuhkon kyhmyjen multifokaalisuus voi johtua joko pahanlaatuisten solujen leviämisestä primaarikasvaimesta tai multifokaalisten riippumattomien leesioiden synkronisesta kehittymisestä. Näiden kahden mahdollisuuden erottamisella toisistaan on merkittäviä terapeuttisia ja ennustavia vaikutuksia. Kahdessa tuoreessa tutkimuksessa on tutkittu multifokaalisen AIVOSÄHKÖKÄYRÄN klonaalisuutta tutkimalla synkronisia tai metakronisia leesioita. Ensimmäisessä tutkimuksessa kirjoittajat tarkastelivat 56 keuhkon kyhmyä, jotka olivat jauhetun lasin sameutta 24 potilaalla. 75%: lla potilaista useiden leesioiden geneettinen status oli heterogeeninen (eli sekä EGFR-että K-ras-mutaatioiden yhdistelmä); nämä löydökset suosivat hypoteesia multifokaalisista riippumattomista leesioista. Toisessa tutkimuksessa, joka perustuu analyysiin 17 tapauksesta peräkkäisistä BAC: hen liittyvistä adenokarsinoomista potilailla, joita ei ollut hoidettu EGFR-tyrosiinikinaasin estäjillä, kirjoittajat ehdottavat 3 eri hypoteesia: ei merkittävää EGFR-evoluutiota yhdelle kloonille (eli sama mutaatio, joka löytyy peräkkäisistä kasvainnäytteistä), mikä osoittaa myöhempää taudin etenemistä; geneettiset muutokset mutantista villityyppiseen EGFR: ään, jotka viittaavat multifokaalisiin leesioihin ; tai siirtyminen luonnonvaraisesta EGFR: stä mutanttityyppiseen EGFR: ään, skenaario, josta ei voida tehdä päätelmiä. Olemme samaa mieltä kirjoittajien johtopäätös, että kun uusia vaurioita syntyy jälkeen radikaali resektio BAC liittyvä syöpä, peräkkäiset tuumorinäytteet olisi saatava auttaa määrittelemään myöhempää hoitoa strategia.
BAC: iin keskittyviä Molekyyliprofilointitutkimuksia on vähän. 2000-luvun alussa julkaistiin kolme erittäin tiheää oligonukleotidiryhmää käyttävää tutkimusta keuhkojen adenokarsinooman transkriptomin tutkimiseksi. nämä tutkimukset osoittivat, että adenokarsinoomat olivat heterogeenisiä, ja ne voitiin luokitella kolmeen tai neljään alaluokkaan. Nämä tutkimukset julkaistiin kuitenkin ennen vuotta 2004. Näiden kolmen tutkimuksen meta-analyysin (joka julkaistiin vuonna 2006) laatijat toteavat, että histologiaa ei ollut tarkasteltu keskitetysti ja että puhdasta BAC: tä ei ollut mahdollista erottaa adenokarsinoomasta, jossa on BAC: n piirteitä. Uudemmat tutkimukset, joissa käytettiin vuoden 2004 luokitusta, ovat vahvistaneet, että yhdessä klustereista oli rikastettu puhdasta GRANULOSYYTTIÄ ja sekalaisia adenokarsinoomia. Vain yhdessä tutkimuksessa arvioitiin huolellisesti genomieroja ei-sulavan BAC: n ja sekatyyppisen adenokarsinooman, jossa on BAC: n ominaisuuksia, kuten WHO: n vuoden 2004 määritelmä määrittelee. Kirjoittajat tunnistivat 113 geenit, jotka parhaiten eriytetty nonmucinous BAC alkaen adenokarsinooma kanssa BAC ominaisuuksia, ja korrelatiivinen geenin ekspressioanalyysi osoitti, että suuri osa näistä oli markkereita huono ennuste varhaisessa vaiheessa adenokarsinooma-eli, PDCD6 ja TERT. Huolellinen kliininen, radiologinen ja patologinen kuvaus näytteistä, jotka sisältyvät tällaisiin suuritehoisiin profilointitutkimuksiin, on avain edistymiseen keuhkojen adenokarsinoomien ja BAC: n ymmärtämisessä.
vuodesta 1984, jolloin K-ras-mutaatiot kuvailtiin ensimmäisen kerran keuhkosyövässä, ja vuodesta 2004, jolloin EGFR-aktivoivat mutaatiot löydettiin, on edistytty huomattavasti keskeisten onkogeenisten tekijöiden tunnistamisessa sekä tupakoitsijoilla että koskaan tupakoivilla, joilla oli keuhkojen adenokarsinooma (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, ALK-EML4-fuusio, PI3KCA, PDGFR-monistuminen, ROS-fuusio, k-ras tupakoitsijoilla; ja EGFR, K-ras, HER2, ALK-EML4 fusion in never-smokers).. Korkean suoritustehon mutaatioanalyysi sekä nopea kehitys syvä sekvensointi solulinjojen ja ihmisen kasvaimia on keskeinen täyttämään tiedon aukon suhteessa kasvaimia tuntemattomia onkogeenisiä kuljettajia, vaikka tulokset tällaisten tutkimusten todennäköisesti vaikuttaa pieni osa potilaista. Tiedot viittaavat siihen, että karsinoomat voivat sisältää useita, osittain tarpeettomia mutaatioita, ehkä eri kloonien populaatioissa, sen sijaan, että ne olisivat riippuvaisia yhdestä onkogeenista. Toistuvien kuljettajamutaatioiden tunnistaminen pienissä populaatioissa edellyttää useiden näytteiden sekvensointia. Tuore esimerkki on nkx2-1: n tunnistaminen 14q13.3: ssa, jonka todettiin olevan monistettu ja olevan uusi ehdokas proto-onkogeeniksi noin 12%: ssa 528: sta keuhkojen adenokarsinoomasta, jotka analysoitiin yhden nukleotidin polymorfismiryhmillä. Yhteistyöpyrkimykset harvinaisten mutta tarkoin määriteltyjen kliinisten ja patologisten entiteettien, kuten mucinous BAC: n tai nonmucinous BAC: n , homogeenisten kohorttien sisällyttämiseksi laajoihin sekvensointitutkimuksiin voivat auttaa tulkitsemaan tuotettavan tiedon eksponentiaalista määrää. Integratiiviset analyysit, joissa käytetään eri teknologioiden tuottamia tietoja solun eri osien profiloimiseksi, ovat myös ratkaisevia tässä suhteessa. Lopulta jokainen kasvain on todennäköisesti ainutlaatuinen, jopa tietyn tyypin ja alatyypin sisällä. Yksilötason muutosten ymmärtäminen helpottaa toivottavasti yksilöllisen lääketieteen harjoittamista.
taloudelliset tiedot: tekijöillä ei ole merkittävää taloudellista intressiä tai muita suhteita tässä artikkelissa mainittujen tuotteiden valmistajiin tai palvelujen tarjoajiin.
1. Raz DJ, He B, Rosell R, Jablons DM. Bronchioloalveolar carcinoma: a review. Clin Keuhkosyöpä. 2006;7:313-22.
2. Travis WD, Garg K, Franklin Wa, et al. Kehittyvä käsitteitä patologian ja tietokonetomografia kuvantaminen keuhkojen adenokarsinooma ja bronkioloalveolaarinen karsinooma. J Clin Onkol. 2005;23:3279-87.
3. Ebbert JO, Chhatwani L, Aubry MC, et al. Bronkioloalveolaarisen karsinooman kliiniset piirteet ja uudet histologiset ja vaiheittaiset määritelmät. J Thorac Onkol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia A, Wynder EL. Bronchioloalveolaarisen karsinooman suhde tupakkaan. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. Mucinous ja nonmucinous bronchioloalveolar karsinooma ja tupakointi. Olen J Clin Pathol. 2010;133:341-2.
6. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Keuhkosyöpä ei koskaan tupakoivilla-eri tauti. Nat Revin Syöpä. 2007;7:778-90.
7. West D, Nicholson AG, Colquhoun I, Pollock J. Bronkioloalveolaarinen karsinooma synnynnäisessä kystisessä adenomatoidisessa keuhkojen epämuodostumassa. Ann Thorac Surg. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, Brown PJ, Sterrett GF. Bronchioloalveolaarinen karsinooma, joka johtuu pitkäaikaisista keuhkokystista. Rintakehä. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul S, Nicholson AG, Sartori G, et al. Mucinous solut tyypin 1 keuhkojen synnynnäinen kystinen adenomatoidi epämuodostuma mucinous bronchioloalveolar karsinooma esiasteita. Olen Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranel J, West HL. Bronchioloalveolaarinen karsinooma: kahden sairauden tapaus. Clin Keuhkosyöpä. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Yoshizawa A, Sima CS, et al. Luokitusjärjestelmä keuhkojen adenokarsinoomat perustuu histologiseen kuvio on ennustava taudin uusiutumisen vaiheen I kasvaimia. Olen Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. von Herbay A, Arens N, Friedl W, et al. Bronkioloalveolaarinen karsinooma: Uusi syöpä Peutz-Jeghersin oireyhtymässä. Keuhkosyöpä. 2005;47:283-8.
13. Brambilla E, Gazdar A. Patogenesis of lung cancer signalling pathways: roadmap for therapies. EUR Respir J. 2009;33:1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS, et al. Keuhkosyövän integroitu genomianalyysi paljastaa dusp4: n menetyksen EGFR-mutanttikasvaimissa. Onkogeeni. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon s, et al. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorimutaatio ja patologis-radiologinen korrelaatio useiden keuhkonystyröiden välillä, joissa on lasin sameutta, erottaa monikeskuksisen alkuperän keuhkonsisäisestä leviämisestä. J Thorac Onkol. 2009;4:1490-5.
16. Zhong WZ, Wu YL, Yang XN, et al. Geneettinen kehitys epidermaalisen kasvutekijän reseptorin adenokarsinooma bronchioloalveolar karsinooma komponentti. Clin Keuhkosyöpä. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, Coe BP, Lau SK, et al. Genomimarkkerit pahanlaatuisen etenemisen varalta keuhkoadenokarsinoomassa, jossa on bronkioloalveolaarisia piirteitä. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 10155-60.
18. Beer DG, Cardia SL, Huang CC, et al. Geeniekspressioprofiilit ennustavat keuhkojen adenokarsinoomapotilaiden selviytymistä. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. Bhattacharjee A, Richards WG, Staunton J, et al. Luokittelu ihmisen keuhkosyöpään mRNA expression profilointi paljastaa erilliset adenokarsinooma alaluokat. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 13790-5.
20. Garber ME, Trojanskaja OG, Schluens K, et al. Monimuotoisuus geeniekspression adenokarsinooma keuhkojen. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 13784-9.
21. Hayes DN, Monti S, Parmigiani G, et al. Geeniekspressioprofilointi paljastaa ihmisen keuhkojen adenokarsinooman alatyypit useissa itsenäisissä potilaskohorteissa. J Clin Onkol. 2006 ;24:5079-90.
22. Motoi N, Szoke J, Riely GJ, et al. Lung adenokarsinooma: modification of the 2004 WHO mixed subtype to include the major histologic subtype ehdottaa korrelaatioita papillaarinen ja mikropapillary adenokarsinooma alatyypit, EGFR mutaatiot ja geeni expression analysis. Olen Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. Takeuchi T, Tomida S, Yatabe y, et al. Expression profile-määritelty luokittelu keuhkojen adenokarsinooma osoittaa läheinen suhde taustalla suuria geneettisiä muutoksia ja clinicopathological käyttäytymistä. J Clin Onkol. 2006;24:1679-88.
24. Santos E, Martin-Zanca D, Reddy EP, et al. K-ras-onkogeenin pahanlaatuinen aktivaatio keuhkosyövässä, mutta ei saman potilaan normaalissa kudoksessa. Tiede. 1984;223:661-4.
25. Pao W, Miller V, Zakowski m, et al. EGF-reseptorin geenimutaatiot ovat yleisiä keuhkosyövissä ”koskaan tupakoivilta”, ja ne liittyvät kasvainten herkkyyteen gefitinibille ja erlotinibille. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101: 13306-11.
26. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somaattiset mutaatiot vaikuttavat keuhkojen adenokarsinooman avainreitteihin. Luonto. 2008;455:1069-75.
27. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Gefitinibillä ja dosetakselilla aiemmin hoidetussa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä saadut tulokset: satunnaistetun faasin III INTEREST-tutkimuksen tulokset. J Clin Onkol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinibi vs dosetakseli aiemmin hoidetussa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (INTEREST): satunnaistettu faasin III tutkimus. Lancet. 2008;372:1809-18.
29. Lee W, Jiang Z, Liu J, et al. Mutaatiospektri, joka paljastui keuhkosyöpäpotilaan parillisista genomisekvensseistä. Luonto. 2010;465:473-7.
30. Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. Luonnehditaan syövän genomia keuhkojen adenokarsinoomassa. Luonto. 2007;450:893-8.
31. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, et al. Erilaiset somaattiset mutaatiomallit ja reittimuutokset ihmisen syövissä. Luonto. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein gr Jr., et al. The BATTLE trial (Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination): keuhkosyövän henkilökohtainen hoito. Julkaisussa: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2010. Abstrakti LB-1.