22q11 deleetio-oireyhtymä
22q11 deleetio-oireyhtymä on toiseksi yleisin kromosomihäiriö (Downin oireyhtymän takana) ja yleisin interstitiaalinen deleetio-oireyhtymä. Tämä fenotyypillisesti vaihteleva oireyhtymä sisältää kirjon häiriöitä, jotka vaikuttavat rakenteisiin, jotka liittyvät neljännen haarakaaren kehittymiseen ja hermoston harjusolujen siirtymiseen (esim.sydämen suuret alukset, Suunielu, kasvojen keskiviiva, kateenkorva ja lisäkilpirauhaset). Kliinisesti potilailla, joilla on 22q11ds, esiintyy erilaisia löydöksiä, mukaan lukien kognitiiviset häiriöt, sydämen poikkeavuudet, hypokalsemia, tyypillinen kasvojen dysmorfologia ja kateenkorva/lisäkilpirauhasen aplasia (Emanuel et al., 2001). Alun perin kuvattu useita fenotyyppisesti erillisiä taudin oireyhtymiä ennen niiden yhteisen molekyylietologian selvittämistä, 22q11DS sisältää VCFS, Digeorgen oireyhtymä, ja conotruncal anomaly face syndrome. ∼ 85%: ssa tapauksista noin 3 megabaasit DNA: ta menetetään kromatidivirheen vuoksi meioosin aikana, mikä on yleistä 22q11-alueella, koska low-copy repeat (LCR) – alueilla on hyvin samankaltainen sekvenssi. Toinen ∼ 10% tapauksista osoittaa menetys noin 1,5 megabases, ja loput tapaukset osoittavat erilaisia pienempiä poistoja. 3 megabaasin alueella on yli 30 geeniä (Yamagishi, 2002). Poistot nähdään 22q11ds tyypillisesti de novo (∼90% tapauksista), mutta oireyhtymä voi esiintyä myös autosomissa dominoiva häiriö johtuu periytyminen deleetion aiemmin diagnosoimaton (eli, suurelta osin kliinisesti Hiljainen) vanhempi (Vogels and Fryns, 2002).
VCFS-potilailla (Shprintzen ym., 1992), Pulver ja kollegat (1994c) kuvattu psykiatrisia oireita aikuisille VCFS ja potilaiden kohort todettu SCZ (Karayiorgou et al., 1995). Jälkimmäisessä tutkimuksessa havaittiin kaksi aiemmin diagnosoimatonta tapausta 200 potilaalla, ja FISH todensi, että poistoja oli 22q11. Nämä havainnot sekä aikaisemmat raportit viittaavista yhteyksistä 22q12: ssa (Pulver et al., 1994b), ehdotti, että 22q11ds-alueen geeni tai geenit voisivat lisätä SCZ: n riskiä.
kuten jo todettiin, aiemmin diagnosoimatonta 22q11DS: ää esiintyy pienellä osalla aikuisiän SCZ-tautia sairastavista potilaista (Karayiorgou ym., 1995; Arinami et al., 2001), ja suuremmalla osalla potilaista, joilla SCZ puhkeaa lapsuudessa (Usiskin et al., 1999). Mielenkiintoista, monet kognitiiviset vajeet havaittu SCZ kuten heikentynyt toimeenpanon ja tarkkaavaisuuden toiminta ja verbaalinen työmuisti ovat myös heikentyneet 22q11ds potilailla (Woodin et al., 2001), ja todisteet viittaavat siihen, että tällaisten kognitiivisten kykyjen väheneminen myöhäisellä murrosikäisellä voi olla merkki psykoottisesta sairaudesta 22q11DS-potilailla (Gothelf et al., 2005).
koska SCZ-spektrihäiriöiden ja 22q11DS: n välillä on vahva yhteys molempiin suuntiin, psykoottista sairautta tutkivien lääkäreiden olisi harkittava kliinisen geneetikon konsultointia, jos psykoottisilla potilailla on kliinistä näyttöä, joka vastaa 22q11DS: ää, kuten dismorfiset Kasvot, lyhytkasvuisuus, suulakihalkio, sydämen rakenteelliset viat tai alhainen lisäkilpirauhashormoni (Bassett and Chow, 1999). Tekijöiden mielestä lapsuusiän SCZ: n työ on aina kuultava kliinistä geneetikkoa, karyotyyppianalyysiä ja kalaa 22q11DS: lle, koska SCZ: n lapsilla on huomattavan korkeat 22q11ds: n ja muiden kromosomipoikkeavuuksien määrät (Usiskin et al., 1999). 22Q11DS: n diagnoosin määrittäminen SCZ-potilaalla voi vaikuttaa merkittävästi potilaan hoitoon, sillä jotkut 22q11ds: n piirteet, erityisesti hypokalsemia, voivat vaikeuttaa psykoosilääkkeiden hoitoa, joista monet alentavat kouristuskynnystä. Alhainen ionisoitunut kalsium voi pahentaa tätä riskiä merkittävästi.
katekoliamiinikatabolista katekoli-O-metyylitransferaasientsyymiä koodaava COMT (COMT) kartoittaa 22q11ds-deleetioalueen. Tämä lokus herätti merkittävää kiinnostusta, koska se voi vaikuttaa katekoliamiinien, erityisesti dopamiinin, välittämän synaptisen transmission säätelyyn. Potilaiden, joilla on 22q11ds, koska heillä on vain yksi kopio geenistä, odotetaan ilmentävän vähemmän COMT-entsyymiä, mikä johtaa teoriassa dopamiinipitoisuuden nousuun, mikä puolestaan voi lisätä psykoosiriskiä.
Lachman ym. (1996) kuvattu yhteinen toiminnallinen variantti COMT, kutsutaan val108/158met (rs4680), koska variantti muuttaa ennustettu aminohappo kohdissa 158 tai 108 kalvoon sitoutuneiden ja liukoisten muotojen entsyymin, vastaavasti. Metioniinia sisältävä allelomorfi on fysiologisissa lämpötiloissa termisesti epästabiili, mikä johtaa entsyymin aktiivisuuden kolmin – nelinkertaistumiseen (Lachman et al., 1996). SCZ: n ja val158/108met-muunnoksen assosiaatiotutkimuksia on tehty useita. Näiden tutkimusten tulokset ovat parhaimmillaankin vaihtelevia: ainakin kahdeksassa tutkimuksessa on näyttöä SCZ: n ja val-alleelin välisestä yhteydestä, mutta yhtä monessa tutkimuksessa tulokset ovat negatiivisia, ja yhdessä on yhteys met-alleeliin. On julkaistu useita meta-analyysejä, joissa on selvitetty, liittyykö val158/108met SCZ: n riskiin. Glatt ym. (2003) Ei löytänyt todisteita, jotka tukisivat yhteyttä tapauskontrollitutkimuksissa, ja vain heikkoja todisteita perhepohjaisissa tutkimuksissa, kun taas Munafo ja kollegat (2005) eivät löytäneet näyttöä yhdistyksestä. Epäjohdonmukaisuuksien syitä ovat: (1) monien tutkimusten suhteellisen pieni koko, joten assosiaation havaitsemiskyky oli alhainen, erityisesti kun otetaan huomioon hyvin pienet erot alleelien frekvensseissä tapausten ja kontrollien välillä (∼ 5-8%); (2) val158metin alleelifrekvenssissä on huomattavaa populaatiovaihtelua, joten okkulttinen väestörakenne (Etninen kerrostuminen) voi hämärtää pieniä tapausten ja kontrollien välisiä eroja.
SCZ: n laaja tapauskontrolli–assosiaatioanalyysi, jossa löydettiin erittäin merkittävää näyttöä tiettyjen haplotyyppien yhdistymisestä COMT: ssä ja SCZ: ssä (Shifman et al., 2002), tehtiin israelilaisista Aškenazijuutalaisista henkilöistä otetussa näytteessä. Tutkimuksessa todettiin, että vaikka val158metin ja SCZ: n välillä oli kohtalainen yhteys, keskeiseen haplotyyppiin (G SNP rs737865: ssä COMT intron 1: ssä ja G rs165599: ssä 3′: n alueella) ei sisältynyt val158met. Näin ollen kaksi yleistä SNP: tä, toinen yläjuoksulla (rs737865) ja toinen 3′-kääntämättömällä alueella (3′-UTR) (rs165599), yhdistettiin voimakkaammin SCZ: ään kyseisessä tutkimuksessa kuin val158met. Bray ym. (2003) totesi, että SCZ: n liittyvä haplotyyppi raportoi Shifman et al. (2002) liittyy COMT mRNA: n alentuneeseen ilmentymiseen ihmisen aivoissa, vaikka kyseinen haplotyyppi sisältää val158metin korkea-aktiivisen val-alleelin. Tämä havainto viittaa vahvasti siihen, että COMT: n muut vielä tunnistamattomat funktionaaliset muunnokset moduloivat SCZ: lle aiheutuvaa riskiä. Kuitenkin toinen tutkimus, johon sisältyi suurin yksittäinen COMT-tutkimus (mukaan lukien lähes 1200 tapausta), ei löytänyt näyttöä yhteydestä joko näytteessä val158met-lokukseen tai mihinkään Shifman-merkkiaineeseen tai haplotyyppeihin (Williams et al., 2005).
analyysi promoottorin metylaatiomalleista, jotka ajoivat COMT: n kalvoon sidotun muodon transkriptiota (vallitseva muoto aivoissa) verrokkien, skitsofreniapotilaiden ja kaksisuuntaisten potilaiden kuoleman jälkeisissä aivoissa, löysi diagnoosista johtuvan hypometylaation, erityisesti vasemmassa otsalohkossa, aivojen alueella, joka lähes varmasti liittyy SCZ: n (Abdolmaleky et al., 2006). Tämä havainto viittaa siihen, että osa COMT: n assosiaatioanalyysin epäjohdonmukaisista tuloksista saattaa heijastaa COMT: n ilmaisun differentiaalisesta epigeneettisestä säätelystä johtuvia kompleksisuuksia. Mielenkiintoista on, että kun mRNA: n suhteellisia määriä tutkittiin, hypometylaatio näytti suosivan proteiinin val allelomorfin ilmentymistä.