Déficit en facteur XIII
Le facteur XIII est une enzyme transglutaminase dont les rôles sont multiples, impliquant sa capacité à réticuler des protéines dans le plasma, la matrice vasculaire, les cellules endothéliales, les plaquettes et les monocytes. En plus de maintenir une hémostase normale, FXIII joue un rôle dans l’athérosclérose, la cicatrisation des plaies, l’inflammation et la grossesse (Hsieh et Nugent, 2010).
Le facteur XIII circule dans le plasma sous forme de protéine tétramère. Il comporte deux sous-unités A catalytiques et deux sous-unités B non catalytiques ou sous-unités porteuses (Schwartz et al., 1973). La moitié de la quantité totale de facteur XIII dans le sang total se trouve dans les plaquettes (McDonagh et al., 1969). Le facteur intracellulaire XIII-A2 est stocké sous forme d’homodimère. Une fois libéré, il se combine avec le facteur XIII-B2 pour former le complexe tétramère (facteur XIII-A2B2), qui stabilise le caillot nouvellement formé en réticulant les fibrilles de fibrine ainsi que les plaquettes de réticulation au facteur von Willebrand, au facteur V et au fibrinogène (Nagy et al., 2009). Le facteur XIII-A contient le site d’activation de l’enzyme et il est synthétisé par les cellules hématopoïétiques et les hépatocytes (Wolpl et al., 1987). Le facteur XIII-B empêche la dégradation protéolytique et l’inactivation du facteur XIII-A2. Le facteur XIII-B est principalement produit dans le foie (Wolpl et al., 1987).
Le facteur XIII est activé par le clivage de la thrombine des sous-unités A. Contrairement à l’activation du facteur XIII plasmatique, l’activation du facteur XIII plaquettaire dépend de niveaux élevés de Ca2+ intracellulaire, entraînant un changement de conformation non protéolytique du facteur XIII en forme active. Le facteur XIII-A2 activé réticule ensuite la fibrine (Pisano et al., 1968).
En plus de la fibrine, le facteur XIII réticulede de nombreuses autres molécules impliquées dans l’hémostase et l’antifibrinolyse telles que l’alpha2-antiplasmine (a2-AP), la PAI-2 et le TAFI (Lorand, 2001), ainsi que le facteur von Willebrand, le facteur V, la vitronectine, la vinculine, la myosine et l’actine (Anwar et Miloszewski, 1999). Le facteur XIII plasmatique se lie à la glycoprotéine lIb/IlIa sur les plaquettes et à l’intégrine alpha(v)béta3 sur les cellules endothéliales (Dardik et al., 2002). FXIII joue également un rôle dans la cicatrisation des plaies en liant les protéines fibronectine et collagène (Ariens et al., 2002). Le facteur XIII-A2 est également produit dans le placenta où il joue un rôle important dans l’adhésion placentaire (Asahina et al., 2007).
Le déficit en facteur XIII est un trouble hémorragique autosomique récessif rare avec une incidence de 1 sur 1 à 3 millions d’individus (Ichinose, 2001). La plupart des patients présentant un déficit en facteur XIII présentent des mutations du gène du facteur XIII-A (F13A). La plupart des mutations sont des mutations faux sens, provoquant un repliement irrégulier et une instabilité de la protéine modifiée (Hsieh et Nugent, 2010). Très peu de mutations ont été décrites dans le gène du facteur XIII-B (F13B).
Les patients présentant un déficit sévère en FXIII (< 1%) présentent des saignements dans les articulations ou les tissus mous, des hémorragies intracrâniennes spontanées, une mauvaise cicatrisation des plaies et des avortements spontanés. Plus de la moitié des patients (57%) présentent un saignement sous-cutané, suivi de près par un saignement retardé du cordon ombilical (56%) (Ivaskevicius et al., 2007). L’incidence de l’hémorragie intracrânienne a été rapportée à 25-35%. Un saignement postopératoire 24 à 48 h plus tard est généralement observé chez les patients déficients en facteur XIII en raison d’une fibrinolyse précoce due à une faible réticulation de la fibrine. Les patients hétérozygotes présentant des carences plus légères présentent des ecchymoses et des saignements des muqueuses.
Un déficit congénital homozygote en FXIII peut être dû à des défauts de F13A (défaut de type 2) ou de F13B (défaut de type 1). Les patients présentant un déficit de type 2 (facteur XIII-A) ont une tendance hémorragique beaucoup plus importante que les patients présentant un déficit de type 1 (facteur XIII-B manquant). La différence est due au facteur intracellulaire XIII-A conservé chez les patients de type 1.
Une carence acquise en facteur XIII a été rapportée dans plusieurs maladies en raison d’une diminution de la synthèse ou d’une consommation accrue de facteur XIII. Les maladies du foie sont la principale cause de la diminution de la production de facteur XIII, tandis que des affections inflammatoires telles que les maladies inflammatoires de l’intestin ou la septicémie peuvent entraîner une dégradation protéolytique locale accrue du facteur XIII (Board et al., 1993). Certains médicaments (isoniazide, pénicilline et phénytoïne) ont été associés au développement d’inhibiteurs du facteur XIII (Tosetto et al., 1993).
Étant donné que la formation de caillots est normale chez les patients présentant un déficit en facteur XIII, les tests de dépistage standard, tels que PT, aPTT, le taux de fibrinogène, la numération plaquettaire et le temps de saignement, sont normaux. Le diagnostic peut être posé par des tests qualitatifs de la fonction du facteur XIII en utilisant la solubilité des caillots dans l’urée à 5 M et l’acide monochloroacétique à 1%; cependant, ce test n’est sensible qu’à des niveaux extrêmement faibles (< 1-3%) (Anwar et Miloszewski, 1999). Des tests quantitatifs de confirmation peuvent être effectués à l’aide d’essais enzymatiques disponibles dans le commerce ou d’un immunoessai de la sous-unité A.
Un traitement à vie serait nécessaire pour prévenir les complications hémorragiques, les fausses couches et, en particulier, les hémorragies intracrâniennes potentiellement mortelles. Le traitement consiste en une thérapie de remplacement, qui peut être obtenue avec un concentré de facteur XIII (Fibrogammine P ou Corifact; CSL Behring, Marburg, Allemagne), un cryoprécipité ou des produits plasmatiques. La longue demi-vie du facteur XIII endogène (allant de 7 à 13 jours) permet un remplacement toutes les 4 à 6 semaines. La dose typique est de 40 UI kg-1 de concentré de facteur XIII, un sac de cryoprécipité par 10-20 kg ou des produits plasmatiques de 10 ml kg-1. Le remplacement du facteur XIII est essentiel pendant la gestation et les taux plasmatiques de facteur XIII – Un besoin doit être maintenu au-dessus de 10% pour prévenir l’avortement spontané (Kadir et al., 2009). La demi-vie du concentré de facteur XIII-A diminue jusqu’à 1,8 jour en fin de grossesse (32 semaines de gestation) (Kadir et al., 2009). Pendant le travail, une dose de rappel est recommandée pour atteindre des taux plasmatiques de facteur XIII de 30% afin d’éviter les complications hémorragiques (Asahina et al., 2007).
Acquired factor XIII deficiency can be managed with immune modulation therapy – steroids, intravenous immunoglobulin, rituximab, or plasmapheresis.