La prévention aide particulièrement ceux qui sont incapables de traiter avec succès des maux de tête individuels en raison de contre-indications aux médicaments aigus ou de problèmes de tolérance. Les patients qui ont des problèmes médicaux concomitants, tels que l’hypertension, le trouble anxieux, la dépression, le trouble bipolaire, la fibromyalgie et l’épilepsie, peuvent bénéficier des mêmes médicaments utilisés pour la prévention de la migraine.
LIGNES DIRECTRICES POUR LE SUCCÈS DE LA PRÉVENTION
Il est important que le médecin et le patient aient des objectifs raisonnables pour le traitement et définissent le succès de manière appropriée (tableau 1). Il n’est pas raisonnable pour le médecin de s’attendre ou de promettre l’absence de maux de tête. La réduction du handicap global et l’amélioration de la qualité de vie sont les objectifs principaux.
Le patient doit être informé des effets secondaires les plus courants du médicament de manière claire et favorable afin que lorsque les effets secondaires surviennent, le patient n’arrête pas le médicament. Le médecin et le patient doivent reconnaître que les traitements pharmacologiques impliquent souvent des compromis et que certains effets secondaires peuvent être acceptables compte tenu de la réduction de l’invalidité.
Une période d’essai appropriée à une dose adéquate est nécessaire pour évaluer l’efficacité. La surutilisation de médicaments et de substances doit être éliminée pour fournir le meilleur environnement pour une prévention réussie. De plus, l’identification et le contrôle des déclencheurs de la migraine sont essentiels.
CONSÉQUENCES DU sous-TRAITEMENT
Le sous-traitement entraîne une foule de conséquences qui affectent la qualité de vie du patient et les ressources économiques et sanitaires globales. Bon nombre des conséquences suivantes peuvent être évitées par des stratégies appropriées de prévention de la migraine (tableau 2).
Les maux de tête fréquents entraînent souvent une surutilisation de médicaments aigus et un échec ultérieur des médicaments aigus. Les migraineurs manquent plus de journées de travail et de fonctions sociales que la moyenne. Ils ont également tendance à utiliser des services d’urgence ou de soins d’urgence coûteux et peu pratiques. Les coûts directs et indirects attribués à l’incapacité liée à la migraine sont estimés à plus de 1 milliard de dollars et 18 milliards de dollars par an, respectivement.3 De plus, en raison de la frustration des patients et des médecins, les patients souffrant de migraines mal contrôlées sont à risque de recevoir un traitement primaire avec des médicaments narcotiques lorsque de meilleures options existent.
On pense que les patients atteints de migraine intermittente mal contrôlée (moins de 15 jours par mois) courent un risque plus élevé de développer une migraine chronique (15 jours par mois ou plus).2 Un mécanisme peut être lié à la surutilisation de médicaments.2,4-7 Un autre mécanisme peut être lié aux effets d’embrasement, dans lequel l’activation fréquente des voies de la douleur conduit finalement à des seuils plus bas pour initier des événements de douleur et le développement de champs de douleur plus importants.6,7
Des lésions cérébrales subcliniques ont été identifiées chez des patients migraineux. Une étude néerlandaise a comparé les IRM du cerveau de patients souffrant de migraine avec des IRM de témoins appariés à l’âge pour évaluer la prévalence des lésions cérébrales subcliniques. Aucun des participants n’avait d’antécédents d’AVC et tous avaient des examens neurologiques normaux au moment de l’inclusion dans l’étude.
Un nombre statistiquement plus élevé d’infarctus dans la circulation postérieure, en particulier le cervelet, était évident chez les patients souffrant de migraine avec aura par rapport aux témoins. Le risque d’infarctus augmentait avec une fréquence accrue des maux de tête (définie comme 1 mal de tête par mois ou plus). Un risque plus élevé de lésions profondes de la substance blanche a également été observé chez les femmes (mais pas les hommes) souffrant de migraine, et ce risque augmentait avec une fréquence accrue des maux de tête.8 Les résultats de cette étude sont intrigants et doivent être confirmés par des études supplémentaires.
ESSAIS DE PRÉVENTION DE LA MIGRAINE
Les essais de prévention de la migraine se sont améliorés au fil du temps. Des conceptions d’études plus rigoureuses et des points finaux plus significatifs ont été créés de sorte que des études antérieures avec des résultats statistiquement significatifs peuvent ne pas être raisonnablement comparées à des études plus récentes. En effet, un examen des essais préventifs réalisés avant 1997 a conclu que la plupart de ces études manquaient de rigueur scientifique appropriée.9
Maintenant, la norme d’étude est randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (RDBPC). L’étude devrait avoir une taille de population suffisamment grande et une période d’étude suffisamment longue pour effectuer une analyse statistique appropriée et évaluer l’efficacité. La définition de la migraine devrait être basée sur les critères de la Société internationale des maux de tête.
Tous les participants randomisés dans l’étude doivent être inclus dans l’analyse statistique (la population ayant l’intention de traiter), pas seulement ceux qui terminent l’étude (étude plus complète). Les études plus complètes démontrent des points artificiellement élevés et ne tiennent pas compte des abandons attribués aux effets secondaires ou au manque d’efficacité du médicament.
Les principaux paramètres actuellement utilisés sont la réduction de la fréquence mensuelle moyenne de la migraine et le taux de réponse de 50%. Un médicament préventif efficace atteindra ou dépassera un taux de réponse de 50%, ce qui est une mesure arbitraire définie comme une réduction de 50% des maux de tête chez 50% des patients recevant un médicament.
La réponse au placebo est généralement assez élevée dans les études sur la migraine aiguë et les études préventives (environ 20% à 30%, ou plus). Les participants ne devraient pas utiliser d’autres médicaments susceptibles d’interférer avec les résultats de l’étude. Enfin, l’essai le mieux conçu utilisera un bras de comparaison actif, qui intègre un médicament préventif contre la migraine efficace connu, pour établir non seulement l’efficacité du médicament à l’étude, mais aussi sa comparaison avec un médicament déjà disponible.
ANTIHYPERTENSEURS
b-Bloquants Un examen fondé sur des données probantes des essais menés par le Consortium américain sur les Céphales10 a soutenu l’efficacité des b-bloquants dans la prévention de la migraine. Le propranolol et le timolol sont tous deux des médicaments approuvés par la FDA pour la prévention de la migraine et ont reçu la note la plus élevée du consortium pour la qualité des preuves. La gamme de doses efficaces pour le propranolol est de 60 à 320 mg / j; pour le timolol, elle est de 20 à 60 mg / j. Les effets secondaires des b-bloquants comprennent la fatigue, la somnolence, l’hypotension orthostatique, la dépression, le dysfonctionnement sexuel et l’intolérance à l’exercice. L’aténolol (50 à 200 mg/j), le métoprolol (50 à 200 mg/j) et le nadolol (20 à 240 mg/j) ont également été considérés comme efficaces, mais leur qualité de preuve et leur efficacité étaient inférieures.
Inhibiteurs calciques Trois études contrôlées par placebo en double aveugle ont montré une supériorité du vérapamil par rapport au placebo (réduction de 18% à 49% de la fréquence de la migraine).11-13 Ces études sont considérées comme ayant de faibles scores scientifiques et sont limitées par un faible nombre de participants et des taux d’abandon élevés.9,14 Bien qu’il existe des produits plus efficaces que le vérapamil pour la migraine, il reste l’agent de choix pour le traitement des céphalées en grappes.
Bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II Le Candésartan (Atacand, AstraZeneca) a été évalué dans le cadre d’une étude croisée sur RDBPC avec une période de rodage placebo de 4 semaines, suivie de deux périodes de traitement de 12 semaines séparées par 4 semaines de lavage du placebo.15 Soixante patients ont été assignés au hasard pour recevoir soit du candésartan 16 mg / j, soit un placebo correspondant pendant 12 semaines, suivi d’une période de lavage de 4 semaines, avec un croisement vers le bras de traitement opposé (placebo ou candésartan) pendant 12 semaines supplémentaires.
L’analyse a été réalisée sur 57 patients qui constituaient la population en intention de traiter. Les points finaux ont été calculés avec un format non traditionnel qui mesurait le nombre total de jours de maux de tête, d’heures de maux de tête, de jours de migraine et d’heures de migraine sur toute la période de traitement de 12 semaines.
Le point final principal était le nombre total de jours de céphalées en 12 semaines. Les patients recevant du candésartan ont eu en moyenne 13,6 jours contre 18,5 jours pour les patients recevant le placebo. Le taux de répondeurs était de 31,6 %, ce qui démontre une réduction de 50 % du nombre de jours de maux de tête.
ANTIDÉPRESSEURS
Antidépresseurs tricycliques (ACT) Malgré le consensus général sur l’efficacité, aucun des ACT n’est approuvé par la FDA pour la prévention de la migraine; cependant, l’amitriptyline est la mieux étudiée pour cette indication. La gamme de doses efficaces est de 25 à 150 mg / j. Une étude a démontré une réduction de 40% des crises de migraine avec l’amitriptyline.16 Les effets secondaires comprennent la sédation, la prise de poids, la bouche sèche, la rétention urinaire, la constipation et l’hypotension orthostatique. Une qualité de preuve moins rigoureuse soutient l’efficacité avec d’autres antidépresseurs tricycliques et polycycliques, y compris la désipramine, la doxépine, la nortriptyline et la protriptyline.10
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) L’ISRS fluoxétine (Prozac, Lilly) a été évaluée dans 2 études RDBPC et a donné des résultats contradictoires.17,18 Dans le premier essai, la fluoxétine de 20 à 40 mg / j a été évaluée sur une période de 10 semaines. Trente-deux participants ont satisfait aux critères d’inclusion, mais seulement 18 participants ont terminé l’étude.
Parmi les « completers », une amélioration statistiquement significative du score des céphalées a été observée chez les patients recevant de la fluoxétine par rapport aux patients recevant le placebo. Le score des maux de tête a été calculé en fonction de l’intensité et de la durée des maux de tête ainsi que de la quantité de médicaments utilisés.
Dans le deuxième essai, la fluoxétine de 20 à 40 mg/j a été étudiée pendant 16 semaines chez des patients souffrant de céphalées chroniques quotidiennes ou de migraine. Aucune amélioration significative n’a été observée dans le groupe des migraines traitées activement, bien que les patients souffrant de maux de tête quotidiens chroniques aient semblé en bénéficier. Cependant, les auteurs ont attribué l’amélioration aux propriétés modificatrices de l’humeur du médicament à l’étude.
À l’heure actuelle, la qualité des preuves est insuffisante pour recommander l’utilisation systématique d’ISRS pour la prévention de la migraine, y compris la fluoxétine, la sertraline (Zoloft, Pfizer), la paroxétine (Paxil, GlaxoSmithKline) et l’oxalate d’escitalopram (Lexapro, Forest).
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) L’IRSN à libération prolongée de la venlafaxine (Effexor XR, Wyeth) a été étudiée chez 114 patients dans le cadre d’une revue rétrospective en ouvert.19 Patients ayant reçu de la venlafaxine à une dose de 37,5 à 300 mg / j ont montré une réduction du nombre moyen de maux de tête par mois par rapport à 16.1 au départ à 11,1 lors de la visite finale, qui a eu lieu 6 mois plus tard en moyenne.
Le taux de réponse était de 28 %. Vingt-sept pour cent des patients ont arrêté le traitement en raison d’effets secondaires (18%) ou d’un manque d’efficacité (9%).
Dans une étude RDBPC menée par une équipe de chercheurs turcs, des doses de venlafaxine de 75 et 150 mg / j ont été comparées au placebo dans un essai de 10 semaines.20 Le principal critère d’évaluation était le nombre d’attaques de céphalées, qui s’est avéré statistiquement inférieur chez les participants à l’étude recevant le régime de 150 mg / j par rapport aux participants recevant un placebo. L’étude n’a pas abordé les points finaux du taux de réponse ou de la réduction de la fréquence moyenne mensuelle de la migraine.
ANTIÉPILEPTIQUES NEURO NEUROSTABILISANTS
Topiramate Topiramate (Topamax, Ortho-McNeil) est le médicament le plus récent à obtenir l’approbation de la FDA pour la prévention de la migraine. C’est un monosaccharide substitué par un sulfamate. Le mécanisme exact de prévention de la migraine est inconnu. Les mécanismes d’action connus du médicament comprennent l’inhibition des canaux calciques de sodium et de type L à tension présynaptique et la facilitation du flux de chlorure du récepteur de l’acide g-aminobutyrique- A; inhibition des récepteurs postsynaptiques AMPA /glutamate de kaïnate; et inhibition de l’anhydrase carbonique.
Deux essais réalisés aux États-Unis (MIGR-001 et MIGR-002) représentent les études de prévention de la migraine RDBPC les plus importantes et les mieux conçues réalisées à ce jour.21,22 Ces études ont porté sur 970 personnes ayant participé à un essai de 6 mois. Les participants ont été assignés au hasard à des doses totales de 50, 100 ou 200 mg de topiramate, ou à un placebo administré en 2 doses fractionnées au cours de la période d’essai. Le médicament à l’étude a été titré par incréments de 25 mg / sem jusqu’à ce que la dose cible soit atteinte.
Des améliorations statistiquement significatives de la fréquence mensuelle moyenne de la migraine ont été observées avec les doses de 100 et 200 mg/j dans les deux études. Les taux de réponse variaient de 47 % dans le groupe à 200 mg/j (MIGR-002) à 54 % dans le groupe à 100 mg/j (MIGR-001). Des améliorations de la fréquence ont été observées dès 1 mois.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les paresthésies, la fatigue, les nausées et la perte d’appétit. Une perte de poids a été observée à toutes les doses, bien que plus de participants (11%) aient ressenti cet effet à la dose la plus élevée de l’étude (200 mg / j).
Divalproex sodium Divalproex sodium (Depakote, Abbott) et divalproex sodium à libération prolongée (Depakote ER, Abbott) sont des médicaments approuvés pour la prévention de la migraine. La formulation à libération prolongée a été étudiée dans une étude RDBPC de 17 semaines. Les auteurs ont conclu qu’une dose une fois par jour de 500 ou 1000 mg (les patients ont reçu une dose de 500 mg si la dose de 1000 mg n’était pas tolérée) était plus efficace que le placebo.
Au total, 237 patients constituaient la population en intention de traiter. Le principal point final était la réduction du taux de migraine à 4 semaines par rapport à la valeur initiale. Les patients traités avec un médicament actif ont vu leur fréquence mensuelle moyenne de migraine réduite de 4,4 à 3,2 par rapport aux patients recevant un placebo, qui ont vu une réduction de 4,2 à 3,6.
Seulement 30% des participants du bras actif ont obtenu une réduction de 50% de la fréquence des céphalées, par rapport à 24% dans le bras placebo (n’a pas atteint de signification statistique). Soixante-huit pour cent des patients traités avec des médicaments actifs ont eu des effets secondaires. Le taux était similaire à celui observé dans le groupe placebo (70 %). Quarante-deux pour cent des patients traités ont montré un gain de poids d’au moins 2%.23 Les cliniciens doivent cependant se rappeler que le divalproex sodium est un médicament de catégorie D pour la grossesse. La classification indique que le médicament est associé à une incidence accrue de malformations fœtales.
Gabapentine Une étude RDBPC sur la gabapentine (Neurontin, Pfizer) de 1800 à 2400 mg / j a montré que le médicament était plus efficace que le placebo.24 L’étude a duré 12 semaines plus une période initiale de 4 semaines sous placebo en simple aveugle.
Seuls les patients ayant atteint une dose stable de 2400 mg/j ont été inclus dans l’analyse par protocole. À la fin de l’étude, les taux médians de migraine à 4 semaines étaient de 2,7 chez les patients recevant de la gabapentine (contre 4,2 au début de l’étude) et de 3,5 chez les patients recevant plabebo (contre 4,1 au début de l’étude).
Lorsque l’analyse statistique a été révisée en intention de traiter, un taux de répondeurs de 36% a été atteint chez les patients recevant un traitement actif. En comparaison, le taux de répondeurs chez les patients recevant un placebo était de 14%. Des effets secondaires sont survenus chez 67% des patients, le plus souvent des étourdissements (26%) et une somnolence (26%).
Lamotrigine Une étude RDBPC de 3 mois sur la lamotrigine (Lamictal, GlaxoSmithKline) à 200 mg / j a utilisé un plan d’étude inhabituel.25 Il a tenté d’éliminer le taux de réponse élevé typique au placebo en excluant tous les patients dont la fréquence des maux de tête, après une phase de 4 semaines en simple aveugle avec placebo uniquement, était inférieure à l’exigence minimale initiale. Ces répondeurs au placebo n’ont pas été inclus dans la phase active en double aveugle et représentaient 30% (33/110) du groupe total de patients.
Les 77 patients restants ont été assignés au hasard pour recevoir un médicament actif à une dose complète de 200 mg / j, mais en raison d’une incidence élevée d’éruption cutanée, le protocole a été modifié de sorte que le médicament a été titré sur 5 semaines jusqu’à ce que 200 mg / j soit atteint. Le principal point final de réduction de la fréquence moyenne des crises mensuelles dans le groupe médicamenteux actif n’était pas significativement différent de celui du groupe placebo.
Autres agents La qualité des données probantes est actuellement insuffisante pour recommander l’utilisation systématique des médicaments antiépileptiques lévétiracétam (Keppra, UCB Pharma) et zonisamide (Zonegran, Eisai) pour la prévention de la migraine.
AGENTS ANTI-SÉROTONINERGIQUES
Méthysergide Le méthysergide (Sansert, Novartis), un alcaloïde de l’ergot de seigle, est approuvé par la FDA pour la prévention de la migraine10,14 mais n’est plus disponible aux États-Unis. C’est un antagoniste des récepteurs de la sérotonine 2B et de la sérotonine 2C. La gamme de doses efficaces est de 4 à 8 mg / j, et la gamme d’amélioration par rapport au placebo a été documentée de 14% à 30%.9
L’utilisation prolongée de ce produit est associée à une fibrose rétropéritonéale, pulmonaire et valvulaire cardiaque. Il est recommandé aux patients de prendre des vacances médicamenteuses de 3 à 4 semaines pour tous les 6 mois d’utilisation du médicament. C’est un médicament de grossesse de catégorie X (tératogène). Les patients utilisant du méthysergide doivent éviter l’utilisation simultanée de médicaments triptan.
RÉSUMÉ
Un traitement efficace de la migraine dépend d’un plan à multiples facettes. La prise de décision médicale doit être guidée par le handicap et la fréquence des maux de tête du patient, les conditions médicales comorbides, la surutilisation actuelle d’analgésiques ou d’autres analgésiques et le profil des effets secondaires des médicaments. L’accent devrait être mis principalement sur le contrôle des déclencheurs de maux de tête, tels que le stress, la consommation de caféine, le tabagisme et le mode de vie sédentaire.*
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