C’è una conoscenza limitata sull’influenza dei sottotipi di cancro al seno, basata sullo stato del recettore ormonale e HER2-stato, sull’outcome clinico di fase IV IBC. Questo ampio studio dimostra che i sottotipi di cancro al seno nello stadio IV IBC sono associati a modelli unici di diffusione metastatica a distanza e differenze nel sistema operativo.
A nostra conoscenza, questa è la prima analisi approfondita dell’influenza dei sottotipi di cancro al seno basati su HR/HER2 sul sito preferenziale di metastasi e OS nello stadio IV IBC. I dati di studi precedenti sono stati derivati da pazienti trattati in singole istituzioni, mentre il nostro studio contiene dati basati su un registro nazionale del cancro basato sulla popolazione, inclusi dati non selezionati e imparziali di tutti gli ospedali (sia accademici che non accademici) nei Paesi Bassi. Pertanto, il nostro studio, che include il maggior numero di pazienti finora, rappresenta dati preziosi sulla presentazione clinica e sulla pratica attuali.
Sottotipi di carcinoma mammario infiammatorio e sito preferenziale di metastasi
Alla prima presentazione, i pazienti con IBC mostrano tassi significativamente più elevati di metastasi a distanza rispetto al carcinoma mammario localmente avanzato non infiammatorio (39,7% versus 34,1%) .
Nella nostra attuale coorte, sono stati valutati 744 pazienti con IBC allo stadio IV alla diagnosi, che rappresentavano il 33,3% di tutti i pazienti con diagnosi di IBC nel periodo studiato. Oltre il 50% dei pazienti ha presentato più siti metastatici con diverse frequenze del sito di metastasi a distanza tra i vari sottotipi di cancro al seno. L’analisi multivariabile ha rivelato che il coinvolgimento metastatico di più siti era associato indipendentemente a una sopravvivenza peggiore.
Le metastasi ossee sono state diagnosticate più comunemente in tutti i sottotipi IBC di stadio IV con una predominanza significativa nel gruppo HR + / HER2. Metastasi epatiche sono state osservate più frequentemente nel gruppo arricchito con HER2 e metastasi polmonari nel gruppo HR−/HER2. Ciò non è in accordo con una precedente analisi del VEGGENTE che non ha mostrato un’associazione significativa tra sottotipi IBC e sito di metastasi, che può essere attribuita al piccolo campione con solo 83 pazienti con IBC di stadio IV analizzati in quello studio . Abbiamo utilizzato i dati dell’NCR per dimostrare che i modelli metastatici dell’IBC di stadio IV sembrano piuttosto paragonabili al cancro al seno di stadio IV in generale . Un’analisi VEGGENTE ha dimostrato che i sottotipi HR+/HER2+ e HER2-arricchiti sono soggetti a metastasi addominali / pelviche e i sottotipi HR+/HER2− e HR+/HER2+ a metastasi ossee, mentre il sottotipo HR−/HER2 era soggetto a metastasi polmonari/mediastiniche . Nel presente studio, l’insorgenza di metastasi cerebrali era evidentemente inferiore a quanto riportato in precedenza da Warren et al., chi ha consigliato di incorporare la risonanza magnetica cerebrale di sorveglianza dopo la diagnosi di malattia metastatica extracranica in IBC . Tuttavia, nel loro studio, non è stata trovata alcuna associazione statisticamente significativa tra sottotipo tumorale primario e aumento del rischio di sviluppo di metastasi cerebrali. Un’analisi a singolo centro negli Stati Uniti in 203 pazienti con IBC ha mostrato che il tempo mediano allo sviluppo delle metastasi cerebrali era di 19 mesi . Una delle ragioni della bassa incidenza di metastasi cerebrali nel nostro studio potrebbe essere il fatto che nell’NCR vengono registrate solo metastasi sincrone e, in quanto tali, non siamo stati in grado di analizzare le successive metastasi cerebrali che si sono verificate più di 3 mesi dopo la diagnosi.
Trattamento del carcinoma mammario infiammatorio di stadio IV
La gestione dell’IBC sincrono di stadio IV include terapie citotossiche sistemiche primarie e terapia HER2 mirata in caso di positività HER2 . Un’area di dibattito è se anche i pazienti con IBC di stadio IV debbano sottoporsi a resezione locale del tumore al seno. In assenza di dati prospettici, un potenziale beneficio di sopravvivenza dalla rimozione del tumore al seno è suggerito da prove retrospettive .
A nostra conoscenza, ci sono tre studi prospettici condotti per valutare l’effetto della rimozione del tumore primario nel cancro al seno allo stadio IV, in cui sono stati presentati risultati contrastanti: due studi non hanno potuto dimostrare un beneficio di sopravvivenza e uno ha mostrato una sopravvivenza migliorata dopo 40 mesi di follow-up (inizialmente non mostrando alcun beneficio di sopravvivenza
Poco più del 20% di tutti i pazienti nella nostra analisi è stato sottoposto a resezione chirurgica del tumore primario e poco più dell ‘ 8% ha ricevuto un trattamento di trimodalità. Questa combinazione di chemioterapia neoadiuvante, chirurgia e radioterapia adiuvante è considerata il regime di trattamento più efficace nella fase III IBC . I nostri numeri indicano che, anche in ambito metastatico, la chirurgia viene utilizzata per la gestione locoregionale.
Sottotipi e sopravvivenza del cancro al seno infiammatorio
Una scoperta importante del presente studio è la prognosi altamente variabile tra i diversi sottotipi del cancro al seno nello stadio IV IBC. I pazienti con HR + / HER2 + IBC hanno avuto la migliore sopravvivenza tra i quattro sottogruppi, mentre HR – / HER2-IBC è un fattore prognostico indipendente per la diminuzione della sopravvivenza, rispetto agli altri sottotipi. Questi risultati sono coerenti con studi precedenti nello stadio III IBC e nello stadio IV non IBC, entrambi mostrando che i tumori HR/HER2 hanno la prognosi peggiore . La OS a 5 anni dei pazienti HR + / HER2 + IBC è 3.5 volte superiore a quello dei pazienti con HR− / HER2-IBC, mentre i sottotipi HR+/HER2− e HR−/HER2+ mostrano tassi di sopravvivenza simili tra loro ma evidentemente inferiori rispetto al sottotipo HR+/HER2+. Questi rapporti sono paragonabili ad una recente analisi VEGGENTE del cancro al seno metastatico. Il miglioramento della sopravvivenza del sottotipo HR+/HER2 + molto probabilmente riflette l’uso di terapie mirate a HER2. Dopo lo sviluppo di terapie mirate a HER2 per il trattamento del cancro al seno metastatico in generale, la sopravvivenza dei pazienti con tumori HER2-positivi è stata notevolmente migliorata. Questo effetto era indipendentemente dallo stato HR del tumore . I dati sono stati raccolti da pazienti che hanno presentato IBC allo stadio IV nel periodo 2005-2016. Negli ultimi anni, trastuzumab emtansine e pertuzumab hanno ampliato l’arsenale terapeutico per i pazienti HER-2 positivi e, di conseguenza, la prognosi per la sopravvivenza sarà ancora migliore al giorno d’oggi rispetto al periodo di studio .
In generale, il presente studio ha confermato che rispetto ad altre caratteristiche tumorali primarie, i sottotipi di cancro al seno basati sullo stato HR e HER2 del tumore primario nello stadio IV IBC sono importanti predittori di OS.
Diverse limitazioni del presente studio devono essere discusse. In primo luogo, l’NCR non registra la causa della morte e, pertanto, non è stato possibile determinare la sopravvivenza specifica del cancro al seno. Tuttavia, poiché tutti i pazienti inclusi erano già stati diagnosticati con malattia allo stadio IV alla diagnosi e poiché la malattia metastatica è la principale causa di decessi correlati al cancro tra i pazienti affetti da cancro al seno, la causa di morte nella nostra popolazione è più probabile che sia specifica per il cancro al seno . In secondo luogo, va notato che 98 pazienti che sono stati esclusi con una HR/HER2 sconosciuta meno spesso hanno subito qualsiasi forma di trattamento. Questi pazienti erano significativamente più anziani e rappresentano un sottogruppo specifico di pazienti con IBC di stadio IV. Le ragioni per cui i pazienti più anziani con cancro accettano o declinano il trattamento variano considerevolmente, ma il determinante più coerente trovato nella letteratura è la raccomandazione del medico . Sfortunatamente, non siamo in grado di trarre conclusioni ferme sull’assenza di dati HR/HER2, poiché le ragioni per la rinuncia alle modalità di trattamento non potrebbero essere indagate in questo database. Questi fattori, così come la comorbilità, non sono stati registrati nel NCR e non hanno potuto essere contabilizzati nel nostro studio. Inoltre, la terapia locale dei siti di malattia metastatica (ad esempio, resezione di metastasi e/o radioterapia) non può essere analizzata in questo studio.
Abbiamo scelto di analizzare solo i tumori al seno T4d clinici, invece di analizzare sia i tumori al seno T4d clinici che patologici. Tuttavia, poiché l’IBC è diagnosticato tipicamente clinicamente (l’invasione linfatica dermica senza i risultati clinici tipici non è sufficiente per una diagnosi di IBC), l’analisi dei cancri al seno clinici di T4d sembra essere l’approccio più accurato. Come per qualsiasi informazione ottenuta retrospettivamente dall’astrazione delle cartelle cliniche, riconosciamo la dipendenza dalla disponibilità dei dati e dall’accuratezza dei rapporti.
Inoltre, non è stata condotta una revisione della patologia centrale durante il trattamento, che potrebbe aver portato ad un alterato stato HR/HER2 in diversi pazienti. Pertanto, il potenziale impatto della discordanza interistituzionale non è stato valutato. Tuttavia, la nostra analisi attuale riflette la pratica clinica quotidiana in cui i laboratori locali non inviano tutti i campioni a un laboratorio centrale e discordanza limitata è stata trovata in precedenti analisi che hanno affrontato la possibilità di potenziale discordanza . Inoltre, le discordanze nei risultati del test ER/PR/HER2 tra la biopsia del nucleo tumorale effettuata al momento della diagnosi e il materiale di resezione tumorale sono basse, anche nei pazienti che ricevono qualsiasi forma di terapia neoadiuvante .
Infine, mancano informazioni sul tipo di modalità diagnostiche. Dato l’alto tasso di malattia metastatica alla presentazione, i pazienti con IBC subiscono una stadiazione estesa, compresa la scintigrafia ossea dell’intero corpo, l’ecografia del fegato e una radiografia del torace. Alcune istituzioni potrebbero aver utilizzato altre modalità come la tomografia a emissione di positroni 18-fluorodeossiglucosio / tomografia computerizzata (PET/CT), che potrebbero influenzare la rilevazione di metastasi a distanza rispetto alle modalità tradizionali . Più del 20% dei pazienti sembra avere metastasi a distanza dopo la scansione FDG-PET rispetto alla stadiazione convenzionale nel carcinoma mammario localmente avanzato . Tuttavia, per quanto riguarda i sottotipi, non è prevista alcuna differenza, poiché non esiste una linea guida su quale sottotipo di cancro al seno dovrebbe ricevere un tipo specifico di modalità diagnostica e un potenziale pregiudizio diagnostico sarebbe presente per tutti i sottotipi di cancro al seno e questo non influenzerà le differenze che riportiamo.
Rilevanza clinica
L’IBC viene diagnosticato in età più giovane con tassi di sopravvivenza chiaramente inferiori ai tassi medi per i pazienti con non-IBC . Simile a IBC in generale, l’incidenza di IBC di stadio IV sembra essere in aumento (dati non mostrati) . Ciò potrebbe essere dovuto, tra l’altro, a un maggiore uso di modalità di stadiazione migliorate . La conoscenza della biologia di IBC deve aumentare per ottenere un miglioramento sul trattamento di IBC. Questo vale sia per la fase III e IV IBC. La stratificazione dei sottotipi del cancro al seno nella fase IV IBC è di uso clinico per la stima della prognosi, poiché OS differiva significativamente tra i sottotipi con il peggiore OS per HR – / HER2-IBC. Questi dati potrebbero aiutare i medici nella consulenza del paziente per quanto riguarda la prognosi e sottolineare la necessità di nuove terapie sistemiche (mirate) per migliorare la OS in fase IV IBC e HR−/HER2− malattia in particolare.
Inoltre, le differenze osservate nei siti di metastasi tra i sottotipi del cancro al seno possono guidare una stadiazione più personalizzata per il paziente diretta ai siti metastatici. Poiché la malattia metastatica rimane la principale causa di decessi correlati al cancro , questa stadiazione su misura potrebbe portare all’identificazione di una prognosi più efficace e, si spera in futuro, approcci mirati individualizzati per trattare questi pazienti. Alcune evidenze suggeriscono un ruolo potenziale per il trattamento locale specifico per metastasi (ad esempio, metastasectomia e radioterapia) nel prolungamento della sopravvivenza, specialmente nella malattia oligometastatica, sebbene manchino dati prospettici . Di conseguenza, nei pazienti con metastasi multiorgano, il trattamento locoregionale delle metastasi deve essere discusso e potenzialmente omesso. Ciò impedirà la morbilità potenziale dei trattamenti non benefici .