Es gibt nur begrenzte Erkenntnisse über den Einfluss von Brustkrebs-Subtypen, basierend auf dem Hormonrezeptorstatus und dem HER2-Status, auf das klinische Ergebnis im Stadium IV IBC. Diese große Studie zeigt, dass Brustkrebs-Subtypen im Stadium IV IBC sind mit einzigartigen Mustern der Fernmetastasierung verbunden Ausbreitung und Unterschiede im OS.
Unseres Wissens ist dies die erste umfassende Analyse des Einflusses von HR / HER2-basierten Brustkrebssubtypen auf die bevorzugte Stelle von Metastasen und OS im Stadium IV IBC. Die Daten früherer Studien wurden von Patienten abgeleitet, die in einzelnen Einrichtungen behandelt wurden , während unsere Studie Daten enthält, die auf einem landesweiten bevölkerungsbasierten Krebsregister basieren, einschließlich nicht ausgewählter und unvoreingenommener Daten aller Krankenhäuser (sowohl akademischer als auch nicht akademischer) in den Niederlanden. Daher stellt unsere Studie, die die bisher größte Patientenzahl umfasst, wertvolle Daten zur aktuellen klinischen Präsentation und Praxis dar.
Entzündliche Brustkrebs-Subtypen und bevorzugte Metastasierungsstelle
Bei der ersten Präsentation zeigen Patienten mit IBC signifikant höhere Raten von Fernmetastasen im Vergleich zu nicht-entzündlichen lokal fortgeschrittenen Brustkrebs (39,7% versus 34,1%) .
In unserer aktuellen Kohorte wurden 744 Patienten mit IBC im Stadium IV zum Zeitpunkt der Diagnose untersucht, was 33,3% aller mit IBC diagnostizierten Patienten im untersuchten Zeitraum entsprach. Über 50% der Patienten zeigten multiple Metastasenstellen mit unterschiedlichen Häufigkeiten der Stelle von Fernmetastasen unter den verschiedenen Brustkrebs-Subtypen. Die multivariable Analyse ergab, dass die metastatische Beteiligung mehrerer Stellen unabhängig voneinander mit einem schlechteren Überleben verbunden war.
Knochenmetastasen wurden am häufigsten in allen IBC−Subtypen im Stadium IV diagnostiziert, mit einer signifikanten Dominanz in der HR+/HER2- Gruppe. Lebermetastasen wurden häufiger in der HER2-angereicherten Gruppe und Lungenmetastasen in der HR−/HER2−Gruppe beobachtet. Dies stimmt nicht mit einer früheren SEER-Analyse überein, die keinen signifikanten Zusammenhang zwischen IBC-Subtypen und dem Ort der Metastasen zeigte, was durchaus auf die kleine Stichprobe mit nur 83 Patienten mit IBC im Stadium IV zurückzuführen ist, die in dieser Studie analysiert wurden . Wir verwendeten Daten aus dem NCR, um zu zeigen, dass die Metastasierungsmuster von IBC im Stadium IV eher mit Brustkrebs im Stadium IV im Allgemeinen vergleichbar zu sein scheinen . Eine SEER-Analyse zeigte, dass HR +/ HER2 + – und HER2-angereicherte Subtypen anfällig für Abdominal− / Beckenmetastasen und HR +/HER2− und HR + / HER2 + −Subtypen für Knochenmetastasen sind, während der HR-/ HER2-Subtyp anfällig für Lungen- / Mediastinalmetastasen war . In der vorliegenden Studie war das Auftreten von Hirnmetastasen offensichtlich geringer als zuvor von Warren et al. die WHO empfahl, nach der Diagnose einer extrakraniellen metastasierten Erkrankung bei IBC eine Überwachungs-MRT des Gehirns einzubeziehen . In ihrer Studie wurde jedoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen primärem Tumorsubtyp und erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Hirnmetastasen gefunden. Eine US-amerikanische Single-Center-Analyse bei 203 IBC-Patienten zeigte, dass die mediane Zeit bis zur Entwicklung von Hirnmetastasen 19 Monate betrug . Einer der Gründe für die geringe Inzidenz von Hirnmetastasen in unserer Studie könnte die Tatsache sein, dass in der NCR nur synchrone Metastasen aufgezeichnet werden, und als solche konnten wir keine nachfolgenden Hirnmetastasen analysieren, die mehr als 3 Monate nach der Diagnose auftraten.
Behandlung des entzündlichen Brustkrebses im Stadium IV
Das Management der synchronen IBC im Stadium IV umfasst primäre systemische zytotoxische Therapien und eine gezielte HER2-Therapie bei HER2-Positivität . Ein Bereich der Debatte ist, ob Patienten mit IBC im Stadium IV auch einer lokalen Resektion des Brusttumors unterzogen werden sollten. In Ermangelung prospektiver Daten wird ein potenzieller Überlebensvorteil durch die Entfernung des Brusttumors durch retrospektive Evidenz vorgeschlagen .
Unseres Wissens gibt es drei prospektive Studien zur Bewertung der Wirkung der Entfernung des Primärtumors bei Brustkrebs im Stadium IV, in denen widersprüchliche Ergebnisse vorgelegt wurden: Zwei Studien konnten keinen Überlebensvorteil nachweisen und eine zeigte ein verbessertes Überleben nach 40 Monaten Follow-up (zunächst kein Überlebensvorteil der Operation nach 36 Monaten Follow-up) .
Etwas mehr als 20% aller Patienten in unserer Analyse wurden operativ reseziert Primärtumor und etwas mehr als 8% erhielten eine trimodale Behandlung. Diese Kombination aus neoadjuvanter Chemotherapie, Operation und adjuvanter Strahlentherapie gilt als das wirksamste Behandlungsschema im Stadium III IBC . Unsere Zahlen zeigen, dass auch im metastasierten Umfeld eine Operation zur lokoregionalen Behandlung eingesetzt wird.
Entzündliche Brustkrebs-Subtypen und Überleben
Ein wichtiges Ergebnis der vorliegenden Studie ist die sehr variable Prognose unter den verschiedenen Brustkrebs-Subtypen im Stadium IV IBC. Patienten mit HR +/ HER2 + IBC hatten das beste Überleben unter den vier Untergruppen, während HR− / HER2- IBC im Vergleich zu den anderen Subtypen ein unabhängiger prognostischer Faktor für ein verringertes Überleben ist. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Studien im Stadium III IBC sowie im Stadium IV Nicht-IBC überein, die beide zeigen, dass HR− / HER2−Tumoren die schlechteste Prognose haben . Das 5-Jahres-OS von HR + / HER2 + IBC-Patienten beträgt 3.5-fach höher als bei Patienten mit HR−/ HER2−IBC, während HR +/HER2− und HR-/HER2 + -Subtypen ähnliche Überlebensraten aufweisen, jedoch im Vergleich zum HR + / HER2 + -Subtyp offensichtlich niedriger sind. Diese Verhältnisse sind vergleichbar mit einer kürzlich durchgeführten SEER-Analyse von metastasiertem Brustkrebs. Ein verbessertes Überleben des HR + / HER2 + -Subtyps spiegelt höchstwahrscheinlich die Verwendung von HER2-zielgerichteten Therapien wider. Nach der Entwicklung von HER2-zielgerichteten Therapien zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs im Allgemeinen wurde das Überleben von Patienten mit HER2-positiven Tumoren stark verbessert. Dieser Effekt war unabhängig vom HR-Status des Tumors . Die Daten wurden von Patienten gesammelt, die sich im Zeitraum 2005-2016 mit IBC im Stadium IV vorstellten. In den letzten Jahren haben Trastuzumab Emtansin und Pertuzumab das therapeutische Arsenal für HER-2-positive Patienten erweitert, und infolgedessen wird die Überlebensprognose heute noch besser sein als im Studienzeitraum .
Im Allgemeinen bestätigte die vorliegende Studie, dass im Vergleich zu anderen Primärtumormerkmalen Brustkrebssubtypen basierend auf dem HR- und HER2-Status des Primärtumors im Stadium IV IBC sind wichtige Prädiktoren für OS.
Mehrere Einschränkungen der vorliegenden Studie müssen diskutiert werden. Erstens registriert die NCR keine Todesursache, und daher konnte das brustkrebsspezifische Überleben nicht bestimmt werden. Da jedoch bei allen eingeschlossenen Patienten bereits bei der Diagnose eine Erkrankung im Stadium IV diagnostiziert wurde und Metastasen die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle bei Brustkrebspatientinnen sind, ist die Todesursache in unserer Bevölkerung höchstwahrscheinlich brustkrebsspezifisch . Zweitens ist anzumerken, dass 98 Patienten, die mit einer unbekannten HR / HER2 ausgeschlossen wurden, seltener irgendeine Form der Behandlung erhielten. Diese Patienten waren signifikant älter und stellen eine spezifische Untergruppe von IBC-Patienten im Stadium IV dar. Die Gründe, warum ältere Krebspatienten die Behandlung akzeptieren oder ablehnen, variieren erheblich, aber die konsistenteste Determinante in der Literatur ist die Empfehlung des Arztes . Leider können wir keine festen Schlussfolgerungen über das Fehlen von HR / HER2-Daten ziehen, da Gründe für den Verzicht auf Behandlungsmodalitäten in dieser Datenbank nicht untersucht werden konnten. Diese Faktoren sowie die Komorbidität wurden in der NCR nicht registriert und konnten in unserer Studie nicht berücksichtigt werden. Darüber hinaus konnte eine lokale Therapie der Metastasierungsstellen (z. B. Resektion von Metastasen und / oder Strahlentherapie) in dieser Studie nicht analysiert werden.
Wir haben uns entschieden, nur klinische T4d-Brustkrebserkrankungen zu analysieren, anstatt sowohl klinische als auch pathologische T4d-Brustkrebserkrankungen zu analysieren. Da IBC jedoch typischerweise klinisch diagnostiziert wird (eine dermale lymphatische Invasion ohne typische klinische Befunde reicht für eine IBC-Diagnose nicht aus), scheint die Analyse klinischer T4d-Brustkrebserkrankungen der genaueste Ansatz zu sein. Wie bei allen Informationen, die nachträglich aus der Abstraktion von Krankenakten gewonnen werden, erkennen wir die Abhängigkeit von der Verfügbarkeit von Daten und der Genauigkeit der Berichterstattung an.
Darüber hinaus wurde während der Behandlung keine zentrale Pathologieüberprüfung durchgeführt, was bei mehreren Patienten zu einem veränderten HR / HER2-Status geführt haben könnte. Daher wurden die potenziellen Auswirkungen interinstitutioneller Diskordanzen nicht bewertet. Unsere aktuelle Analyse spiegelt jedoch die tägliche klinische Praxis wider, in der lokale Labors nicht alle Proben an ein Zentrallabor senden und in früheren Analysen, in denen die Möglichkeit potenzieller Diskordanzen angesprochen wurde, eine begrenzte Diskordanz festgestellt wurde . Darüber hinaus sind Diskordanzen in den ER / PR / HER2-Testergebnissen zwischen der zum Zeitpunkt der Diagnose entnommenen Tumorkernnadelbiopsie und dem Tumorresektionsmaterial gering, auch bei Patienten, die irgendeine Form der neoadjuvanten Therapie erhalten .
Schließlich fehlen Informationen über die Art der Diagnosemodalitäten. Angesichts der hohen Metastasierungsrate bei der Präsentation, Patienten mit IBC werden einem umfangreichen Staging unterzogen, einschließlich Ganzkörperknochenszintigraphie, Ultraschall der Leber, und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Einige Institutionen haben möglicherweise andere Modalitäten wie die 18-Fluorodesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie / Computertomographie (PET / CT) verwendet, die den Nachweis von Fernmetastasen im Vergleich zu herkömmlichen Modalitäten beeinflussen könnten . Mehr als 20% der Patienten scheinen Fernmetastasen nach FDG-PET-Scanning im Vergleich zum konventionellen Staging bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs zu haben . In Bezug auf die Subtypen wird jedoch kein Unterschied erwartet, da es keine Richtlinie darüber gibt, welcher Brustkrebs-Subtyp eine bestimmte Art von Diagnosemodalität erhalten soll und eine potenzielle diagnostische Verzerrung für alle Brustkrebs-Subtypen vorliegt.
Klinische Relevanz
IBC wird in einem jüngeren Alter mit Überlebensraten diagnostiziert, die deutlich unter den durchschnittlichen Raten für Patienten mit Nicht-IBC liegen . Ähnlich wie bei IBC im Allgemeinen scheint die Inzidenz von IBC im Stadium IV zuzunehmen (Daten nicht gezeigt) . Dies könnte unter anderem auf den verstärkten Einsatz verbesserter Staging-Modalitäten zurückzuführen sein . Das Wissen über die Biologie von IBC muss zunehmen, um eine Verbesserung der Behandlung von IBC zu erreichen. Dies gilt sowohl für Stufe III als auch IV IBC. Die Stratifizierung von Brustkrebs-Subtypen im Stadium IV IBC ist von klinischem Nutzen für die Schätzung der Prognose, da OS unterschieden sich signifikant zwischen den Subtypen mit dem schlechtesten OS für HR− / HER2− IBC. Diese Daten könnten Ärzten bei der Patientenberatung bezüglich der Prognose helfen und unterstreichen die Notwendigkeit neuer systemischer (gezielter) Therapien zur Verbesserung des OS im Stadium IV IBC und HR− / HER2− Krankheit im Besonderen.
Darüber hinaus können die Unterschiede in den Metastasenstellen zwischen den Brustkrebssubtypen zu einem patientengerechteren Staging führen, das auf Metastasenstellen gerichtet ist. Da Metastasen nach wie vor die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle sind , könnte dieses maßgeschneiderte Staging zur Identifizierung einer effektiveren Prognose und hoffentlich in Zukunft zu individualisierten gezielten Ansätzen zur Behandlung dieser Patienten führen. Einige Hinweise deuten auf eine mögliche Rolle einer metastasenspezifischen lokalen Behandlung (z. B. Metastasektomie und Strahlentherapie) bei der Verlängerung des Überlebens hin, insbesondere bei oligometastatischen Erkrankungen, obwohl prospektive Daten fehlen . Folglich sollte bei Patienten mit multiplen Organmetastasen die lokoregionale Behandlung von Metastasen diskutiert und möglicherweise weggelassen werden. Dies verhindert eine mögliche Morbidität nicht nützlicher Behandlungen .