22q11欠失症候群
22q11欠失症候群は、ダウン症候群に次いで2番目に一般的な染色体障害であり、最も一般的な間質欠失症候群である。 この表現型可変症候群には、第四枝弓の発達および神経堤細胞（例えば、心臓の大血管、口腔咽頭、顔面正中線、胸腺、および副甲状腺）の移動に関連する構造に影響を及ぼす障害のスペクトルが含まれる。 臨床的に、22q11dsを有する患者は、認知障害、心臓異常、低カルシウム血症、特徴的な顔面異形症、および胸腺/副甲状腺形成不全を含む様々な所見を示す（Emanuel et al., 2001). 最初に共通の分子病因学の解明前に複数の表現型の明瞭な病気シンドロームとして記述されていて、22q11dsはVCFS、DiGeorgeシンドロームおよびconotruncal異常の表面シ 症例の85％以上では、約3メガベースのDNAが失われ、減数分裂中の染色分体のミスアラインメントのために、非常に類似した配列の低コピーリピート（LCR）領域の存在のために22q11領域で一般的である。 ケースの別の≥10%はおよそ1.5メガベースの損失を表わし、ケースの残りはいろいろより小さい削除を示します。 30以上の遺伝子が3メガベース領域に含まれている（山岸、2002）。 22q11dsで見られる欠失は、典型的にはde novo（症例の≥90％）で起こるが、この症候群は、以前に診断されていない（すなわち、主に臨床的に沈黙している）親からの欠失の遺伝に起因する常染色体優性障害としても存在する可能性がある（Vogels and Fryns、2002）。
VCF患者における早期発症精神病の最初の報告に続いて(Shprintzen et al. ら（１ ９ ９ ２）、Ｐｕｌｖｅｒら（１ ９ ９ ４ｃ）は、ＶＣＦを有する成人およびＳＣＺについて確認された患者のコホートにおける精神症状を記載した（Ｋａｒａｙｉｏｒｇｏｕら（１ ９ ９ ４））。, 1995). 後者の研究では、200人の患者において以前に診断されていない症例が22q11欠失を有することがFISHによって検証された。 これらの知見は、２ ２ｑ１ ２での示唆的連鎖の以前の報告とともに（Ｐｕｌｖｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． 1994b)は、22q11ds領域の遺伝子または遺伝子がSCZのリスクに寄与する可能性があることを示唆した。
既に述べたように、以前に診断されていない22q11dsは、成人発症SCZを有する患者のごく一部で発生する（Karayiorgou et al. 1995年;療系-教授有波et al. ら、２ ０ ０ １）、および小児期にＳＣＺを発症した患者の割合がより多い（Ｕｓｉｓｋｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ １）。, 1999). 興味深いことに、SCZで観察される認知障害の多く（例えば、執行機能および注意機能の障害および言語的作業記憶）も、22q11DS患者において障害される（Woodin et al. ら、２ ０ ０ １）、および証拠は、後期青年期におけるそのような認知能力の低下が、２ ２ｑ１ １ＤＳ患者における精神病性疾患の前兆であり得ることを示唆している（Ｇｏｔｈｅｌｆら、２ ０ ０ １）。, 2005).
SCZスペクトル障害と22q11dsとの間に強い関連があることを考えると、精神病患者が22q11dsと一致する臨床的証拠を提示した場合、精神病患者がdismorphic facies、低身長、口蓋裂、心臓構造欠損、または低副甲状腺ホルモン（Bassett and Chow、1999）と相談することを検討すべきである。 著者らの見解では、小児発症SCZの作業は、SCZを有する小児が著しく高い率の22q11dsおよび他の染色体異常を示すため、常に臨床遺伝学者、核型分析、およびFISHとの相談を含むべきである（Usiskin et al., 1999). SCZ患者における22q11dsの診断を確立することは、22q11dsのいくつかの特徴、最も顕著な低カルシウム血症は、抗精神病薬の患者の治療を複雑にする可能性があり、その多くは発作閾値を低下させるため、患者のケアに大きな影響を与える可能性がある。 低イオン化カルシウムは、そのリスクを大幅に悪化させる可能性があります。
COMTは、カテコールアミン異化酵素カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)をコードし、22q11ds欠失領域にマップします。 この遺伝子座は、カテコールアミン、特にドーパミンによって媒介されるシナプス伝達の調節におけるその潜在的な役割のために重要な関心を集めた。 22q11dsを持つ患者は、遺伝子の単一のコピーだけを運ぶので、より少ないCOMT酵素を表現すると期待され、理論的にはドーパミンレベルの上昇につながり、精神病のリスクが高まる可能性がある。
Lachman et al. （１ ９ ９ ６）は、変異体が酵素の膜結合型および可溶性型の１ ５ ８または１ ０ ８位で予測されるアミノ酸をそれぞれ変化させるので、ＶＡＬ１ ０ ８／１ ５ ８ｍｅｔ（ｒｓ４ ６ ８ ０）と呼ばれるＣＯＭＴでの共通の機能的変異体を記載した。 メチオニン含有アレロモルフは、生理学的温度では熱的に不安定であり、その結果、酵素活性が３〜４倍低下する（Ｌａｃｈｍａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1996). SCZおよびval158/108metの変形の多くの連合の調査は行なわれました。 これらの研究の知見は、少なくとも8つの研究がSCZとval対立遺伝子との関連の証拠を主張しているが、多くは否定的な結果を示し、1つはmet対立遺伝子との関連を有すると主張している。 Val158/108metがSCZのリスクと関連しているかどうかを調べるいくつかのメタ分析が公開されています。 Glatt et al. (2003)は、症例対照研究では関連性を支持する証拠はなく、家族ベースの研究では弱い証拠のみを見出したが、Munafoら(2005)は関連性の証拠を見出しなかった。 これらの不整合の理由は次のとおりです: (1)多くの研究の比較的小さいサイズ,関連を検出するためのパワーは、特にケースとコントロールの間の対立遺伝子の頻度の非常に控えめな観察された差に照らして、低かったように(≥5–8%);(2)val158metの対立遺伝子の頻度の実質的な人口変動があります,そしてそのオカルト人口構造(民族層別化)小さなケース-コントロールの違いを不明瞭にすることができます.
SCZの大規模な症例対照関連分析では、COMTとSCZの特定のハプロタイプ間の関連性について非常に有意な証拠が見出された（Shifman et al.,2002),イスラエルからアシュケナージユダヤ人の個人のサンプルで実施されました。. この研究では、val158metとSCZとの間に中等度の関連性があったが、コア関連ハプロタイプ（SNP rs737865のG、COMTイントロン1のg、およびrs165599の3’領域のG）はval158metを含まないことが分かった。 したがって、二つの一般的なSnp、一つの上流（rs737865）と3’非翻訳領域（3′-UTR）（rs165599）の他は、val158metよりもその研究でSCZとより強く関連付けられていました。 Bray et al. ら(2003)は、Shifmanらによって報告されたSCZ関連ハプロタイプが発見された。 （２ ０ ０ ２）は、ハプロタイプがｖａｌ１ ５ ８ｍｅｔで高活性ｖａｌ対立遺伝子を含むにもかかわらず、ヒト脳におけるＣＯＭＴ ｍ ＲＮＡの発現の低下と関連している。 この観察は、COMTの他の未同定の機能変異体がSCZのリスクを調節することを強く示唆している。 しかし、ＣＯＭＴの最大の単一研究（ほぼ１ ２ ０ ０例を含む）を含む別の研究では、いずれの試料においても、ｖａｌ１ ５ ８ｍｅｔ遺伝子座またはシフマンマーカーまたはハプロタイプのいず, 2005).
コントロール、統合失調症患者、および双極性患者の死後脳におけるCOMTの膜結合型（脳における優勢な型）の転写を駆動するプロモーターのメチル化パター, 2006). この観察は、COMTの関連解析における矛盾した結果のいくつかは、COMT発現の差動エピジェネティックな調節から生じる複雑さを反映している可能性が 興味深いことに，ｍｒｎａの相対量を調べたところ，低メチル化は蛋白質のｖａｌ対立遺伝子の発現を支持するように見えた。