Forebygging hjelper spesielt de som ikke klarer å behandle individuelle hodepine på grunn av kontraindikasjoner til akutte medisiner eller toleranseproblemer. Pasienter som har samtidige medisinske tilstander, som hypertensjon, angstlidelse, depresjon, bipolar lidelse, fibromyalgi og epilepsi, kan ha nytte av de samme medisinene som brukes til migreneforebygging.
RETNINGSLINJER for SUKSESS i FOREBYGGING
det er viktig at lege og pasient har rimelige mål for behandling og definerer suksess på riktig måte (Tabell 1). Det er ikke rimelig for legen å forvente eller love frihet fra hodepine. Reduksjon i total funksjonshemming og forbedring i livskvalitet er de primære målene.
pasienten bør informeres om de vanligste bivirkningene av medisinen på en klar og støttende måte, slik at pasienten ikke vil avbryte medisinen når bivirkningene oppstår. Legen og pasienten bør være klar over at farmakologisk behandling ofte involverer avveininger, og noen bivirkninger kan være akseptable dersom nedsatt funksjonsevne reduseres.
en passende prøveperiode med en tilstrekkelig dose er nødvendig for å vurdere effekten. Medisinering og substansoverbruk må elimineres for å gi det beste miljøet for vellykket forebygging. I tillegg er identifisering og kontroll av migrene utløsere avgjørende.
KONSEKVENSER av UNDERBEHANDLING
Underbehandling fører til en rekke konsekvenser som påvirker livskvaliteten for pasienten og de samlede økonomiske og helsemessige ressurser. Mange av følgende konsekvenser kan unngås ved passende migreneforebyggende strategier(Tabell 2).
Hyppig hodepine fører ofte til overforbruk av akutte medisiner og påfølgende svikt i akutte medisiner. Migrene savner flere arbeidsdager og sosiale funksjoner enn den gjennomsnittlige personen. De har også en tendens til å bruke dyre og upraktisk akuttmottak eller akuttmedisinske tjenester. Direkte og indirekte kostnader knyttet til migrene funksjonshemming er anslått til å være i overkant av $1 milliard og $18 milliarder årlig, henholdsvis.3 videre, på grunn av pasient-og legefrustrasjon, er pasienter med dårlig kontrollert migrene i fare for primærbehandling med narkotiske medisiner når det finnes bedre alternativer.
det antas at pasienter med dårlig kontrollert intermitterende migrene (mindre enn 15 dager per måned) har høyere risiko for utvikling av kronisk migrene (15 dager per måned eller mer).2 en mekanisme kan være relatert til overforbruk av medisiner.2,4-7 En annen mekanisme kan være relatert til opptenningseffekter, hvor hyppig aktivering av smerteveier til slutt fører til lavere terskler for å starte smertehendelser og utvikling av større smertefelt.6,7
Subkliniske hjernelesjoner er identifisert hos migrenepasienter. En nederlandsk studie sammenlignet MR-skanning av hjerner hos pasienter med migrene med MR-skanning av aldersmatchede kontroller for å vurdere forekomsten av subkliniske hjerneskade. Ingen av deltakerne hadde en historie med slag og alle hadde normale nevrologiske undersøkelser ved inklusjonstidspunktet i studien.
et statistisk høyere antall infarkter i bakre sirkulasjon, spesielt cerebellum, var tydelig hos pasienter som hadde migrene med aura sammenlignet med kontroller. Risikoen for infarkt økte med økt hodepinefrekvens (definert som 1 hodepine per måned eller mer). En høyere risiko for dype hvite lesjoner ble også sett hos kvinner (men ikke menn) med migrene, og denne risikoen økte med økt hodepinefrekvens.8 resultatene av denne studien er spennende og må bekreftes med tilleggsstudier.
MIGRENEFOREBYGGENDE STUDIER
Migrene-forebyggende studieforsøk har forbedret seg over tid. Strengere studiedesign og mer meningsfulle endepunkter er opprettet, slik at tidligere studier med statistisk signifikante funn ikke kan være rimelig sammenlignet med nyere studier. Faktisk konkluderte en gjennomgang av forebyggende studier utført før 1997 at de fleste av disse studiene manglet passende vitenskapelig strenghet.9
nå er studiestandarden randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert (RDBPC). Studien bør ha en populasjonsstørrelse som er stor nok og en studieperiode lang nok til å utføre statistisk analyse på riktig måte og vurdere effekt. Definisjonen av migrene bør være basert På International Headache Society kriterier.
alle deltakerne randomisert i studien bør inkluderes i den statistiske analysen (intent-to-treat populasjonen), ikke bare de som fullfører studien (completer studie). Completer-studier viser kunstig høye endepunkter og tar ikke hensyn til utfall som skyldes bivirkninger eller mangel på legemiddeleffekt.
de primære endepunktene som er i bruk er reduksjon i gjennomsnittlig månedlig migrenefrekvens og 50% responderrate. En vellykket forebyggende medisin vil nå eller overstige en 50% responderrate, som er et vilkårlig mål definert som en 50% reduksjon i hodepine hos 50% av pasientene som får medisinering.
Placeboresponsen er vanligvis ganske høy i både akutte migrene-og forebyggende studier (ca. 20% til 30% eller høyere). Deltakere bør ikke bruke andre medisiner som kan forstyrre studieutfallet. Endelig vil den best utformede studien bruke en aktiv komparatorarm, som inkorporerer en kjent effektiv migreneforebyggende medisinering, for å fastslå ikke bare effektiviteten av studiemedisinen, men også hvor godt den sammenligner med en medisin som allerede er tilgjengelig.
ANTIHYPERTENSIVA
b-Blokkere en bevisbasert gjennomgang av studier AV US Headache Consortium10 støttet effekten av b-blokkere i migreneforebygging. Både propranolol og timolol ER FDA-godkjente medisiner for migreneforebygging og mottok konsortiets høyeste klasse for kvalitet på bevis. Det effektive doseområdet for propranolol er 60 til 320 mg/d; for timolol er det 20 til 60 mg / d. Bivirkninger av b-blokkere inkluderer tretthet, døsighet, ortostatisk hypotensjon, depresjon, seksuell dysfunksjon og treningsintoleranse. Atenolol (50 til 200 mg/d), metoprolol (50 til 200 mg/d) og nadolol (20 til 240 mg/d) ble også ansett som effektive, men hadde lavere kvalitet-av-bevis og effekt karakterer.
Kalsiumkanalblokkere Tre dobbeltblinde placebokontrollerte studier viste en overlegenhet av verapamil over placebo(18% til 49% reduksjon i migrenefrekvens).11-13 disse studiene anses å ha lav vitenskapelig score og er begrenset av lavt antall deltakere og høye frafall.9,14 selv om mer effektive produkter enn verapamil finnes for migrene hodepine, er det fortsatt agent for valg for cluster hodepine behandling.
Angiotensin II reseptorantagonister Candesartan (Atacand, AstraZeneca) ble evaluert i EN RDBPC cross-over studie med en 4-ukers placebo run-in periode, etterfulgt av to 12-ukers behandlingsperioder separert med 4 uker med placebo utvasking.15 Seksti pasienter ble randomisert til å få enten candesartan 16 mg / d eller tilsvarende placebo i 12 uker, etterfulgt av en 4-ukers utvaskingsperiode, med en overgang til motsatt behandlingsarm (placebo eller candesartan) i ytterligere 12 uker.
Analysen ble Utført på 57 pasienter som utgjorde intent-to-treat-populasjonen. Endepunkter ble beregnet med et utradisjonelt format som målte totalt antall hodepine dager, hodepine timer, migrene dager og migrene timer over hele 12-ukers behandlingsperiode.
det primære endepunktet var antall totale hodepine dager i 12 uker. Pasienter som fikk candesartan hadde i gjennomsnitt 13,6 dager sammenlignet med 18,5 dager for pasienter som fikk placebo. Responsraten var 31,6%, noe som viste en 50% reduksjon i antall hodepine dager.
ANTIDEPRESSIVA
Trisykliske antidepressiva (Tca) Til tross for generell konsensus om effekt, er INGEN Av Tca FDA-godkjente FOR migreneforebygging; imidlertid er amitriptylin den best studerte for denne indikasjonen. Det effektive doseområdet er 25 til 150 mg / d. En studie viste en 40% reduksjon i migreneangrep med amitriptylin.16 Bivirkninger inkluderer sedasjon, vektøkning, tørr munn, urinretensjon, forstoppelse og ortostatisk hypotensjon. Mindre streng kvalitet av bevis støtter effekt med andre trisykliske og polysykliske antidepressiva, inkludert desipramin, doksepin, nortriptylin og protriptylin.10
Selektive serotoninreopptakshemmere (Ssri) ssri fluoksetin (Prozac, Lilly) ble evaluert i 2 RDBPC-studier og ga motstridende resultater.17,18 i den første studien ble fluoksetin 20 til 40 mg/d evaluert over en 10-ukers periode. Trettito deltakere møtte inklusjonskriterier, men bare 18 deltakere fullførte studien.
blant «completers» ble det sett en statistisk signifikant forbedring i hodepinescore hos pasientene som fikk fluoksetin sammenlignet med pasientene som fikk placebo. Hodepine score ble beregnet basert på intensitet og varighet av hodepine, samt mengden av medisiner som brukes.
i den andre studien ble fluoksetin 20 til 40 mg/d studert i 16 uker hos pasienter med kronisk daglig hodepine eller migrene. Ingen signifikant forbedring i den aktivt behandlede migrenegruppen ble sett, selv om pasienter med kronisk daglig hodepine syntes å ha nytte. Forfatterne tilskrev imidlertid forbedringen til de stemningsmodifiserende egenskapene til studielegemidlet.
På dette tidspunktet er det utilstrekkelig kvalitet på dokumentasjonen til å anbefale rutinemessig Bruk Av Ssri for migreneforebygging, inkludert fluoksetin, sertralin (Zoloft, Pfizer), paroksetin (Paxil, GlaxoSmithKline) og escitalopram oksalat (Lexapro, Forest).
Serotonin noradrenalin reopptakshemmere (Snri) SNRI venlafaksin extended release (Effexor XR, Wyeth) ble studert hos 114 pasienter i en åpen retrospektiv kartgjennomgang.19 Pasienter som fikk venlafaksin i en dose på 37,5 til 300 mg / d viste en reduksjon i gjennomsnittlig antall hodepine per måned fra 16.1 ved baseline til 11,1 ved siste besøk, som skjedde 6 måneder senere i gjennomsnitt.
responsraten var 28%. Tjuefem prosent av pasientene avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger (18%) eller mangel på effekt (9%).
i EN RDBPC-studie av et team av tyrkiske etterforskere ble venlafaksindoser på 75 og 150 mg/d sammenlignet med placebo i en 10-ukers studie.20 det primære endepunktet var antall hodepineangrep, som ble funnet å være statistisk lavere for studiedeltakere som fikk 150 mg/d-regimet sammenlignet med deltakere som fikk placebo. Studien adresserte ikke endepunkter for responderrate eller reduksjon i gjennomsnittlig månedlig migrenefrekvens.
ANTIEPILEPTIKA-NEUROSTABILISATORER
Topiramat Topiramat (Topamax, Ortho-McNeil) er den nyeste medisinen for Å få FDA-godkjenning for migreneforebygging. Det er et sulfamat-substituert monosakkarid. Den eksakte mekanismen for migreneforebygging er ukjent. Stoffets kjente virkningsmekanismer inkluderer hemming av presynaptisk spenning-gated natrium og l-type kalsiumkanaler; tilrettelegging av g-aminosmørsyre – en reseptor klorid flux; hemming av postsynaptiske AMPA / kainatglutamatreseptorer og hemming av karboanhydrase.
TO usa-fullførte studier (MIGR-001 og MIGR-002) representerer de største OG best utformede RDBPC migrene-forebyggende studiene som hittil er utført.21,22 disse studiene inkluderte 970 personer som deltok i en 6-måneders prøveperiode. Deltakerne ble randomisert til totale doser på 50, 100 eller 200 mg topiramat, eller til placebo administrert i 2 delte doser over prøveperioden. Studielegemidlet ble titrert i trinn på 25 mg/uke inntil måldosen ble nådd.
Statistisk signifikante forbedringer i gjennomsnittlig månedlig migrenefrekvens ble sett med dosene 100 og 200 mg/d i begge studiene. Responsrater varierte fra 47% i gruppen med 200 mg/d (MIGR-002) til 54% i gruppen med 100 mg/d (MIGR-001). Forbedringer i frekvens ble sett så tidlig som 1 måned.
de vanligste bivirkningene som ble observert var parestesier, tretthet, kvalme og tap av appetitt. Vekttap ble sett ved alle doser, selv om flere deltakere (11%) opplevde denne effekten ved høyeste studiedose (200 mg/d).
Divalproex sodium Divalproex sodium (Depakote, Abbott) og divalproex sodium extended-release (Depakote ER, Abbott) er godkjente medisiner for migrene forebygging. Formuleringen med utvidet frisetting ble studert i en 17-ukers RDBPC-studie. Forfatterne konkluderte med at en daglig dose på 500 eller 1000 mg (pasienter fikk en dose på 500 mg dersom dosen på 1000 mg ikke ble tolerert) var mer effektiv enn placebo.
totalt 237 pasienter utgjorde intent-to-treat-populasjonen. Det primære endepunktet var reduksjon i 4-ukers migrene hodepine rate sammenlignet med baseline. Pasienter behandlet med aktiv medisinering så deres gjennomsnittlige månedlige migrenefrekvens redusert fra 4,4 til 3,2 sammenlignet med pasienter som fikk placebo, som så en reduksjon på 4,2 til 3,6.
bare 30% av deltakerne i den aktive armen oppnådde en 50% reduksjon i hodepinefrekvens, sammenlignet med 24% i placebogruppen (oppnådde ikke statistisk signifikans). Sekstiåtte prosent av pasientene behandlet med aktiv medisinering opplevde bivirkninger. Frekvensen var lik den som ble sett i placebogruppen (70%). Førtito prosent av de behandlede pasientene viste en vektøkning på minst 2%.23 Klinikere bør imidlertid huske at divalproex sodium er en graviditetskategori d medisinering. Klassifiseringen indikerer at stoffet er forbundet med økt forekomst av føtale misdannelser.
Gabapentin EN RDBPC-studie av gabapentin (Neurontin, Pfizer) 1800 til 2400 mg/d viste at stoffet var mer effektivt enn placebo.24 studien varte i 12 uker pluss en innledende 4-ukers enkeltblind placebo baseline periode.
bare pasienter som nådde en stabil dose på 2400 mg/d ble inkludert i per-protokollanalysen. På slutten av studien var median 4-ukers migrenefrekvens 2,7 for pasienter som fikk gabapentin (sammenlignet med 4,2 ved baseline) og 3,5 for pasienter som fikk plabebo (sammenlignet med 4,1 ved baseline).
da den statistiske analysen ble revidert til intent-to-treat, ble en responderrate på 36% oppnådd blant pasienter som fikk aktiv behandling. Til sammenligning var responsraten blant pasienter som fikk placebo 14%. Bivirkninger forekom hos 67% av pasientene, vanligst svimmelhet (26%) og søvnighet (26%).
Lamotrigin En 3-måneders RDBPC studie av lamotrigin (Lamictal, GlaxoSmithKline) 200 mg/d brukte en uvanlig studiedesign.25 Det forsøkte å eliminere den typiske høye placebo-responsfrekvensen ved å ekskludere alle pasienter hvis hodepinefrekvens, etter en 4-ukers enkeltblind placebo-fase, falt under det opprinnelige minimumskravet. Disse placebo-responderne var ikke inkludert i den aktive dobbeltblinde fasen og utgjorde 30% (33/110) av den totale pasientgruppen.
de resterende 77 pasientene ble randomisert til å motta aktivt legemiddel i en full dose på 200 mg / d, men på grunn av høy forekomst av utslett ble protokollen endret slik at stoffet ble titrert over 5 uker til 200 mg/d ble nådd. Det primære endepunktet for reduksjon i gjennomsnittlig månedlig anfallsfrekvens i den aktive legemiddelgruppen var ikke signifikant forskjellig fra placebogruppen.
Andre legemidler det er for tiden utilstrekkelig kvalitet på dokumentasjonen til å anbefale rutinemessig bruk av antiepileptika levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) og zonisamid (Zonegran, Eisai) for forebygging av migrene.
ANTI-SEROTONIN AGENTER
Methysergide Methysergide (Sansert, Novartis), en ergotalkaloid, ER FDA-godkjent for migrene forebygging10,14, men er ikke lenger tilgjengelig i Usa. Det er en antagonist på serotonin 2b og serotonin 2c reseptorer. Det effektive doseområdet er 4 til 8 mg / d, og forbedringsområdet i forhold til placebo er dokumentert som 14% til 30%.9
Langvarig bruk av dette produktet er forbundet med retroperitoneal, pulmonal og hjerteventilfibrose. Det anbefales at pasienter har en 3-til 4-ukers narkotikaferie for hver 6 måneders medisinering. Det er en graviditetskategori X (teratogen) medisinering. Pasienter som bruker metysergid bør unngå samtidig bruk av triptan medisiner.
SAMMENDRAG
Effektiv behandling av migrene avhenger av en mangesidig plan. Medisinsk beslutningstaking bør styres av pasientens hodepine funksjonshemming og frekvens, komorbide medisinske tilstander, nåværende overbruk av analgetika eller andre smertestillende medisiner, og medisinering bivirkning profil. Et hovedfokus bør være på å kontrollere hodepineutløsere, som stress, koffeinbruk, røyking og stillesittende livsstil.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Hodepine I Klinisk Praksis. 2.utg. London: Martin Dunitz; 2002.
4. Silberstein SD, Welch KM. Smertestillende hodepine. Nevrologi. 2002;59:972-974.
5. Mathew NT. Transformert migrene. Cephalalgia. 1993; 13 (suppl 12): 78-83.
6. Srikiatkhachorn A. Kronisk daglig hodepine: en forskers perspektiv. Hodepine. 2002;42:532-537.
7. Effekt av kronisk analgetisk eksponering på det sentrale serotoninsystemet: en mulig mekanisme for smertestillende misbruk hodepine. Hodepine. 2000;40:343-350.
8. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, Et al. Migrene som en risikofaktor for subkliniske hjerneskade. JAMA. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Praksis parameter: evidensbaserte retningslinjer for migrene hodepine (en evidensbasert gjennomgang): rapport Fra Quality Standards Subcommittee av American Academy Of Neurology. Nevrologi. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RW. Verapamil i profylaktisk behandling av migrene. Nevrologi. 1984;34:973-976.
13. Solomon GD, Diamant S, Freitag FG. Verapamil i migrene profylakse sammenligning av doser . Clin Pharmacol Ther. 1987;41:202.
15. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, et al. Profylaktisk behandling av migrene med en angiotensin II reseptorblokker: en randomisert kontrollert studie. JAMA. 2003;289:65-69.
16. Gomersall jd, Stuart A. Amitriptylin i migrene profylakse. Endringer i angrepsmønster under en kontrollert klinisk studie. J Neurol Nevrokirurg Psykiatri. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson A. fluoksetin profylakse av migrene. Hodepine. 1992;32:101-104.
19. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Venlafaksin extended release (XR) for profylakse av migrene og spenningstype hodepine: en retrospektiv studie i klinisk praksis. Hodepine. 2000;40:572-580.
20. Gk, kiziltan E, et al. Effekt og sikkerhet av venlafaksin i profylakse av migrene. Hodepine. 2005;45:144-152.
23. Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, et al. En randomisert studie av divalproex sodium extended release tabletter i migrene profylakse. Nevrologi. 2002;58:1652-1659.
24. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. Effekt av gabapentin i migreneprofylakse. Hodepine. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrigin versus placebo i profylakse av migrene med og uten aura. Cephalalgia. 1997;17:109-112.