cystische fibrose (CF) is een genetische autosomaal recessieve ziekte als gevolg van mutaties in het gen dat codeert voor het cystische fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR) eiwit . Mutaties in het CFTR-gen kunnen een vermindering van de CFTR-eiwitfunctie veroorzaken, wat leidt tot abnormaal chloride-en bicarbonaattransport in epithelia, resulterend in abnormale slijmeigenschappen en een multi-orgaanziekte die wordt gedomineerd door respiratoire en gastro-intestinale afwijkingen . Het niveau van de CFTR-eiwitfunctie is een belangrijke determinant van de ziekte bij mensen en CF-patiënten die twee ziekte-veroorzakende CFTR-mutaties dragen, hebben meestal zeer lage niveaus van functioneel CFTR-eiwit. Dragers van een enkele CFTR mutatie (ook wel CF dragers genoemd) drukken 50% CFTR eiwitfunctie uit, een niveau dat voldoende wordt geacht om gezond te blijven . CF-dragers vertegenwoordigen ongeveer 1 op de 35 Kaukasische in de VS, goed voor meer dan 10 miljoen individuen . CF dragers worden over het algemeen geïnformeerd dat zij het risico lopen de mutatie over te dragen op hun kinderen en/of een kind te krijgen met CF; zij worden ook geïnformeerd dat het hebben van één CFTR gen mutatie geen symptomen veroorzaakt . Het hebben van een enkele CFTR mutatie is zelfs verdacht van een selectief voordeel, aangezien CF dragers beter bestand kunnen zijn tegen secretorische diarree dan niet-dragers, wat kan leiden tot een mogelijke bescherming tegen cholera . Deze laatste bevinding is gesuggereerd om het hoge percentage CF dragers in Kaukasische populaties te verklaren .
verschillende studies hebben een verhoogd aantal dragers van CF gemeld in cohorten van patiënten met bronchiëctase, chronische rhinosinusitis/neuspolypose, of idiopathische chronische pancreatitis, waarbij de mogelijke rol van een enkele CFTR-mutatie in de pathofysiologie van deze ziekten in vraag wordt gesteld (zoals eerder besproken ). In het huidige nummer van het European Respiratory Journal, Çolak et al. ze namen de omgekeerde benadering: ze veronderstelden dat CF dragers een hoger risico op overlijden of ziekte zouden kunnen lopen. De auteurs genotypeerden 108 035 willekeurig witte Deense individuen uit de Copenhagen General Population Study voor de phe508del CFTR mutatie (de meest voorkomende CFTR mutatie wereldwijd) en zochten naar morbiditeit en mortaliteit, met behulp van vragenlijsten (voor chronische bronchitis), spirometrie en medisch-administratieve databases. De auteurs vonden 2858 (3%) dragers van één enkel phe508del CFTR-allel, wat overeenkomt met een prevalentie van 1 op de 38 proefpersonen. Dragers en niet-dragers van het phe508del CFTR-allel hadden een vergelijkbare totale overleving. Dragers van het PHE508DEL CFTR-allel hadden echter een verhoogd risico op chronische bronchitis (Multivariable adjusted odds ratio van 1,31), bronchiëctase (multivariable adjusted hazard ratio van 1,88) en longkanker (multivariable adjusted hazard ratio van 1,52). De auteurs vonden ook dat dragers van het Ph508del CFTR-allel niet-significante trends hadden voor een hoger risico bij chronische rhinosinusitis, spontane pneumothorax en mannelijke onvruchtbaarheid (die allemaal worden gevonden bij patiënten met CF). Ze meldden echter geen associatie voor respiratoir falen, acute of chronische pancreatitis, levercirrose, maag-of colorectale kanker.
de studie van Çolak et al. heeft enkele beperkingen: de auteurs beperkten de analyse tot de meest voorkomende CFTR-mutatie (Phe508del), vermoedelijk om de kosten van de studie te verminderen. Hoewel het onwaarschijnlijk is dat een belangrijk aantal CF dragers een tweede ziekte veroorzakende CFTR mutatie hadden (aangezien de meeste patiënten met CF worden gediagnosticeerd en gevolgd in Denemarken) lijkt het mogelijk dat sommige mensen zonder een Phe508del CFTR mutatie een andere niet Phe508del CFTR mutatie hadden. Aangezien deze personen in de niet-dragergroep zouden zijn ingedeeld, kan de keuze om de analyse te beperken tot dragers van de phe508del-mutatie het verhoogde risico op ziekte dat wordt toegeschreven aan dragers van een enkele CFTR-mutatie, hebben verminderd. Verder kan zelfs in deze grote cohortstudie de statistische significantie van de associaties beïnvloed zijn door het aantal patiënten in de cohort, met name voor zeldzame aandoeningen (bijv. chronische pancreatitis). Het risico van verkeerde indeling, als gevolg van de beperking van de studie tot phe508del-mutatie, en de steekproefgrootte kunnen verantwoordelijk zijn voor enkele verrassende resultaten zoals de niet-significante associatie met chronische pancreatitis en colorectale kanker. De bevinding dat longkanker is verhoogd in drager van een phe508del mutatie is ook verrassend, omdat het risico van gastro-intestinale kanker, maar niet het risico van longkanker, is gevonden verhoogd bij patiënten met CF . De CF-populatie is echter nog relatief jong en heeft meestal een lage blootstelling aan sigarettenrook, terwijl de patiënten in de huidige studie ouder waren en zwaar blootgesteld aan sigarettenrook. Dit onderstreept het belang van het beheersen van risicofactoren zoals sigarettenrook bij patiënten met CF, vooral omdat de vergrijzing van de CF-populatie in veel landen wordt voorspeld .
de elegante gegevens van Çolak et al. een interessante aanvulling op een onlangs gepubliceerde studie van Miller et al. , die 19 802 CF-vervoerders identificeerde met behulp van een Amerikaanse administratieve database en elke vervoerder met vijf controles koppelde. De auteurs rapporteerden significant verhoogd risico voor 57 aandoeningen gerelateerd aan CF, waaronder chronische bronchitis en bronchiectasis, mannelijke onvruchtbaarheid en pancreatitis . Hoewel er methodologische verschillen tussen deze studies, die kunnen verklaren voor sommige discrepanties in de resultaten (bijvoorbeeld het verhoogde risico van pancreatitis was significant in de studie door Miller et al. maar niet in de huidige studie van Çolak et al. ), dagen beide studies het dogma uit dat CF dragers asymptomatisch zijn. Beide studies meldden inderdaad een verhoogd relatief risico op meerdere ziekten bij CF dragers in vergelijking met niet-dragers. Belangrijk is dat het absolute risico op ziekte in beide studies laag bleef , wat erop wijst dat de meeste CF dragers inderdaad asymptomatisch zullen blijven . Zo ontwikkelden slechts 322/2858 (11,2%) dragers van de phe508del-mutatie chronische bronchitis in het onderzoek van Çolak et al. . Zelfs als we kijken naar het risico op meerdere ziekten, zoals in de studie van Miller et al. slechts een minderheid van de dragers van CF ontwikkelde ten minste één van deze ziekten .
de studies van Çolak et al. en Miller et al. lever epidemiologisch bewijs van een verhoogd risico op meerdere ziekten (meestal gerelateerd aan respiratoire, gastro-intestinale en pancreas systemen) bij CF dragers. Interessant is dat verschillende studies biologische plausibiliteit voor deze bevindingen bieden door het koppelen van CF dragers aan specifieke biologische afwijkingen. Epitheliaal chloride transport bleek abnormaal in CF dragers, zoals blijkt uit hogere dan normale zweetchlorideconcentratie, en door abnormale nasale potentiaalverschil metingen in CF dragers met bronchiectase in vergelijking met patiënten met bronchiectase maar geen CFTR mutatie . Gegevens verkregen in screeningsprogramma ‘ s voor pasgeborenen hebben hogere bloed immunoreactieve trypsinogeenconcentraties gemeld in CF dragers vergeleken met normaal , wat wijst op pancreasafwijkingen. Moriceau et al. ontdekt dat zowel kinderen met CF als hun ouders, die verplicht heterozygoten zijn voor CFTR mutaties, vertraagde neutrofiel apoptose vertoonden in vergelijking met gezonde controles. Recent bewijs suggereert verder dat CFTR disfunctie kan ook worden verkregen: blootstelling aan het roken van sigaretten kan CFTR disfunctie in de luchtwegen epitheel en systemisch veroorzaken ; de virale besmetting, bacteriële producten en neutrofielproteasen kunnen ook in defecte CFTR-functie resulteren. Epigenetische CPG-eilandhypermethylatie van het CFTR-gen schakelt zijn transcriptionele expressie uit . Het lijkt dus mogelijk dat CF-dragers de CFTR-eiwitfunctie bij de geboorte hebben verminderd en dat blootstelling aan omgevingsfactoren/epigenetische Regulatie kan leiden tot een verdere vermindering van de CFTR-eiwitfunctie, wat leidt tot ziekte bij geselecteerde patiënten. Het is ook mogelijk dat meerdere gendefecten kunnen bijdragen aan de ziekte bij CF dragers. Er is bijvoorbeeld gesuggereerd dat de combinatie van mutaties in het epitheliale natriumkanaal (ENAC) gen en in het CFTR gen predisponeert voor bronchiectase met abnormaal epitheliaal ionentransport . Deze hypothese, die wordt weergegeven in figuur 1, zou verklaren waarom slechts een subgroep van CF dragers ziekte ontwikkelen, terwijl de meeste CF dragers asymptomatisch blijven.