remissiepercentages van depressie blijven laag,1 en de vaak voorkomende somatische symptomen (pijn, hoofdpijn, rugpijn) bemoeilijken vaak de diagnose en behandeling.Duloxetine, onlangs goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van ernstige depressie Tabel 1, heeft werkzaamheid aangetoond tegen de emotionele en somatische symptomen van depressie in klinische studies.
Hoe werkt het
Duloxetine remt zowel serotonine als noradrenaline heropname. De onderzoekers suggereren dat de kalmeringsmiddelen die deze dubbele actie vertonen effectiever kunnen zijn en sneller dan single-action selectieve serotonine heropnameremmers handelen.3,4 nieuwere Dual-action antidepressiva zijn ook draaglijker dan dual-action tricyclische antidepressiva.
Tabel 1
Duloxetine: Fast facts
geneesmiddel merknaam:
Cymbalta
Klasse
serotonine en noradrenaline heropnameremmer
FDA-goedgekeurde indicatie:
behandeling van depressieve episoden
goedkeuringsdatum:
augustus 3 2004
fabrikant:
Eli Lilly and Co.
doseringsvorm:
20 mg, 30 mg, 60 mg capsules
aanbevolen dosering:
40 tot 60 mg/dag
maximale dosering(onderzocht bij ernstige depressie):
120 mg/dag
onderzoekers hebben synergisme gezien tussen serotonerge en noradrenerge pijnmodulatie in het ruggenmerg,4,5 suggereert dat antidepressiva met tweevoudige werking kan somatische symptomen van ernstige depressie verlichten.
Table 2
Plasma levels of these agents may affect—or be affected by— duloxetine coadministration
CYP 2D6 substrates
Amitriptyline
Beta blockers Propranolol, metoprolol, timolol
Desipramine
Fluoxetine
Fluvoxamine
Haloperidol
Nortriptyline
Risperidone
Thioridazine
Type 1C antiarrhythmics Propafenone, flecainide
Venlafaxine
CYP 2D6 inhibitors
Cimetidine
Fluoxetine
Haloperidol
Paroxetine
Quinidine
CYP 1A2 inhibitors
Cimetidine
Ciprofloxacin
Enoxacin
Source: Reference 7
PHARMACOKINETICS
Despite its 12-hour plasma half-life, duloxetine has shown efficacy in clinical trials when given once daily. De gemiddelde plasmaklaring is ongeveer 101 L / uur, met een gemiddeld verdelingsvolume van ongeveer 1640 L, wat betekent dat duloxetine wordt gedistribueerd door het lichaam.
het middel bindt meer dan 90% aan eiwitten; daarom kan gelijktijdige toediening van duloxetine met een ander sterk aan eiwitten gebonden middel het risico op bijwerkingen van beide geneesmiddelen verhogen.
voedsel verandert de absorptie van duloxetine niet, maar vertraagt de maximale concentratie met ongeveer 4 uur Duloxetine kan voor of na de maaltijd worden ingenomen, hoewel inname na de maaltijd het risico op misselijkheid zou kunnen verminderen—een veel voorkomende vroege bijwerking.Duloxetine wordt gemetaboliseerd door de 2D6 en 1A2 iso-enzymen van het cytochroom P-450 systeem. Het remt het CYP 2D6 iso-enzym, maar in mindere mate dan fluoxetine.Gelijktijdige toediening van duloxetine met een CYP 2D6-substraat of-remmer of een CYP 1A2-remmer tabel 27 kan de plasmaspiegels van duloxetine of het andere middel verhogen, waardoor mogelijk de bijwerkingen toenemen.
werkzaamheid
in een 8 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek vergeleken Goldstein et al8 fluoxetine, 20 mg/dag, en duloxetine, 40 mg/dag getitreerd naar 120 mg/dag gedurende 3 weken, bij 173 patiënten met depressieve stoornis. De scores van de deelnemers bij baseline waren 15 op de Hamilton Rating Scale voor depressie met 17 Items (HAM-D-17) en 4 op de Clinical Global Improvement-Severity scale. De geschatte kans op remissie was 56% met duloxetine, 30% met fluoxetine en 32% met placebo, met remissie gedefinieerd als het bereiken van een HAM-D-17 score 7.
in twee prospectieve, dubbelblinde, placebocontrolled studies met 512 patiënten met ernstige depressie,9,10 duloxetine, 60 mg/dag, verminderde pijn in het lichaam, rug en schouder gebaseerd op Visual Analog Scale (VAS) scores; VAS scores voor en na de behandeling werden niet vermeld in de gepubliceerde studies. De geschatte kans op remissie in deze twee studies was 44% en 43% bij de patiënten die duloxetine gebruikten versus 16% en 28% in de placebogroep. Remissie werd opnieuw gedefinieerd als HAM-D-17 score 7.
verdraagbaarheid
in de twee zojuist genoemde dubbelblinde studies meldden 9,10 Detke et al bijwerkingengerelateerde uitvalpercentages van 12,5% en 13,8% voor duloxetine, 60 mg / dag, versus 4,3% en 2,3% voor placebo. Misselijkheid, slapeloosheid, hoofdpijn, slaperigheid, droge mond en zweten werden het vaakst gemeld.
duizeligheid. Lichte duizeligheid werd gemeld bij 11,3% van de patiënten die abrupt stopten met duloxetine na 9 weken.9
hoofdpijn. In één vergelijkende studie werden 8 minder hoofdpijn (20%) gemeld bij patiënten die 40 tot 120 mg/dag duloxetine gebruikten vergeleken met patiënten die fluoxetine, 20 mg/dag (33,3%) of placebo (31,4%) gebruikten.
hypertensie. Detke et al10 vonden geen statistische scheiding in systolische en diastolische bloeddruk tussen de duloxetine (60 mg/dag) en placebogroepen. Goldstein et al8 vonden eveneens een vergelijkbare incidentie van hypertensie bij patiënten die duloxetine, 40 tot 120 mg/dag of placebo gebruikten. In klinische studies verhoogde duloxetine de bloeddruk gemiddeld met 2,0 mm Hg (systolisch) en 0,5 mm Hg (diastolisch).Zoals bij verscheidene andere noradrenerge geneesmiddelen, beveelt de FDA aan dat artsen de bloeddruk controleren voordat met duloxetine wordt begonnen en daarna periodiek.Duloxetine is niet onderzocht bij personen met slecht gecontroleerde hypertensie.
misselijkheid. Milde tot matige misselijkheid was de meest voorkomende bijwerking in één studie;het effect verdween na een mediaan van 7 dagen. Eén patiënt meldde ernstige misselijkheid, en 1 patiënt op de 123 stopte met de medicatie vanwege misselijkheid.
seksuele disfunctie. Met behulp van de Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX) hebben Goldstein et al8 de seksuele functie prospectief beoordeeld bij 70 mannen en vrouwen die duloxetine of placebo gebruikten. Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de twee groepen van baseline tot eindpunt.