hoewel cholinesteraseremmers (ChEIs) en memantine bij standaarddoses de progressie van de ziekte van Alzheimer (AD) kunnen vertragen volgens cognitieve, functionele en globale maatstaven, is dit effect relatief bescheiden. Voor de geschatte 5.4 miljoen Amerikanen met AD1-meer dan de helft van wie hebben gematigd aan strenge ziektese2-is er een grote behoefte aan nieuwe benaderingen aan langzame advertentieprogressie.
hoge doses donepezil of memantine kunnen de volgende stap zijn om betere resultaten te bereiken dan standaard farmacologische behandelingen voor AD. Dit artikel presenteert de mogelijke voordelen en indicaties voor hoge doses donepezil (23 mg/d) en memantine (28 mg/d) Voor het behandelen van matige tot ernstige AD en hun veiligheid en verdraagbaarheidsprofielen.
huidige behandelingen bieden bescheiden voordelen
AD behandelingen omvatten 2 categorieën: ChEIs( donepezil, rivastigmine en galantamine) en de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptorantagonist memantine (Tabel 1).3,4 alle ChEIs zijn FDA-goedgekeurd voor milde tot matige advertentie; donepezil is ook goedgekeurd voor strenge advertentie. Memantine is goedgekeurd voor matige tot ernstige bijwerkingen, alleen of in combinatie met ChEIs. Tot voor kort, waren de maximum FDA-goedgekeurde dosissen donepezil, 10 mg/d, en memantine, 20 mg/d. nochtans, worden deze dosering geassocieerd met slechts bescheiden voordelige gevolgen in het beheren van cognitieve verslechtering in patiënten met gematigde tot strenge zwakzinnigheid.5,6 Studies hebben gemeld dat het combineren van een ChEI, zoals donepezil, en memantine goed wordt verdragen en kan resulteren in synergistische voordelen door het beïnvloeden van verschillende neurotransmitters bij patiënten met matige tot ernstige AD.7,8
onlangs keurde de FDA hogere dagelijkse doses van donepezil (23 mg) en memantine (28 mg) goed voor matige tot ernstige AD op basis van positieve fase III-studieresultaten.9-11 Donepezil, 23 mg / d, wordt momenteel op de markt gebracht in de Verenigde Staten; de beschikbaarheidsdatum voor memantine, 28 mg/d, was onbepaald tijdens het drukken.
Tabel 1
FDA-goedgekeurde behandelingen voor de ziekte van Alzheimer
| Drug | Maximale dagelijkse dosis | Mechanisme van actie | Indicatie | Voorkomende bijwerkingen/opmerkingen |
|---|---|---|---|---|
| Tacrine | 160 mg/d | ChEI | Milde tot matige AD | Misselijkheid, braken, verlies van eetlust, diarree. Eerste ChEI te worden goedgekeurd, maar zelden gebruikt, omdat van de bijbehorende mogelijke hepatotoxiciteit |
| Donepezil | 10 mg/d | ChEI | Alle stadia van de ADVERTENTIE | Misselijkheid, braken, verlies van eetlust, diarree, verstoring van de slaap |
| Rivastigmine | 12 mg/d | ChEI | Milde tot matige AD | Misselijkheid, braken, diarree, gewichtsverlies, verlies van eetlust |
| Galantamine | 24 mg/d | ChEI | Milde tot matige AD | Misselijkheid, braken, diarree, gewichtsverlies, verlies van eetlust |
| Memantine | 20 mg/d | NMDA receptor antagonist | Matige tot ernstige AD | Duizeligheid, hoofdpijn, constipatie, verwarring |
| Galantamine ER | 24 mg/d | ChEI | Milde tot matige AD | Misselijkheid, braken, diarree, gewichtsverlies, verlies van eetlust |
| Rivastigmine transdermale systeem | 9.5 mg/d | ChEI | Milde tot matige AD | Misselijkheid, braken, diarree, gewichtsverlies, verlies van eetlust |
| Donepezil 23 | 23 mg/d | ChEI | Matige tot ernstige AD | Misselijkheid, braken, diarree |
| Memantine ER | 28 mg/d | NMDA receptor antagonist | Matige tot ernstige AD | Duizeligheid, hoofdpijn, constipatie, verwarring |
| AD: de ziekte van Alzheimer; ChEI: cholinesterase-remmer; ER: met verlengde afgifte; NMDA: N-methyl-D-aspartaat Bron: Referenties 3,4 |
||||
hoge dosis donepezil (23 mg / dag)
cognitieve achteruitgang met AD is geassocieerd met toenemend verlies van cholinerge neuronen en cholinerge activiteiten, in het bijzonder in gebieden geassocieerd met geheugen/cognitie en het leren, met inbegrip van corticale gebieden die de temporale kwab, hippocampus, en kernbasalis van Meynert impliceren.12-14 bovendien, wijst het bewijsmateriaal erop dat het verhogen van niveaus van acetylcholine door ChEIs te gebruiken cognitieve functie kan verbeteren.13,15
Donepezil is een selectieve, reversibele ChEI waarvan wordt aangenomen dat deze de centrale cholinerge functie versterkt.15 gerandomiseerde klinische onderzoeken waarbij de dosisrespons met donepezil, 5 mg/dag en 10 mg/dag, werd beoordeeld, hebben bij beide doses meer cognitievoordeel aangetoond dan bij placebo. De dosis van 10 mg/dag was werkzamer dan 5 mg/dag bij patiënten met lichte tot matige en ernstige AD.16-18 bij patiënten met gevorderde AD die stabiel zijn op 5 mg/dag, kan het verhogen tot 10 mg / dag de progressie van cognitieve achteruitgang vertragen.18
reden voor hogere doses. Positron emissie tomografie studies hebben aangetoond dat bij stabiele doses van donepezil, 5 mg/dag of 10 mg/dag, de gemiddelde corticale acetylcholinesterase (AChE) remming <30% was.Op basis van deze bevindingen dachten de onderzoekers dat corticale AChE remming suboptimaal kan zijn met donepezil, 10 mg/dag, en dat hogere doses ChEI nodig kunnen zijn bij patiënten met meer gevorderd AD—en daarom meer cholinerg verlies—voor adequate cholinesterase remming. In een pilotstudie bij patiënten met lichte tot matige AD werden hogere doses donepezil (15 mg/dag en 20 mg/dag) veilig en goed verdragen.21
de 23 mg/dag donepezil formulering werd ontwikkeld om een hogere dosis te verkrijgen die eenmaal daags wordt toegediend zonder een sterke stijging van de piekconcentratie. FDA keurde donepezil goed, 23 mg / d, voor patiënten met matige tot ernstige advertentie op basis van Fase III-studieresultaten.9,22 in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, head-to-head klinische studie, >1.400 patiënten met matige tot ernstige AD (Mini-Mental State Exam) : 0 tot 20) op een stabiele dosis donepezil, 10 mg/dag, gedurende ≥3 maanden werden willekeurig toegewezen aan hoge dosis donepezil (23 mg/dag) of standaarddosis donepezil (10 mg/dag) gedurende 24 weken.9,22 patiënten in de 23 mg/d-groep vertoonden een statistisch significante verbetering in cognitie vergeleken met de 10 mg/d-groep. Het verschil tussen groepen op een maat voor globale verbetering was niet significant.In een post-hoc analyse werd echter aangetoond dat een subgroep van patiënten met ernstigere cognitieve stoornissen (baseline MMSE: 0 tot 16), toonde significante verbetering in cognitie evenals globaal functioneren.9