the Treatment of narcolepsie met op amfetamine gebaseerde stimulerende middelen: a Call for Better Understanding

inleiding

het is mogelijk dat een arts die niet gespecialiseerd is in slaapgeneeskunde een hele carrière werkt en nooit een patiënt met narcolepsie tegenkomt. In de Verenigde Staten heeft narcolepsie een incidentie van ongeveer 1:2000 individuen, 1 die volgens de volkstelling van 2010 levert ongeveer 154.350 Amerikanen met de aandoening. Narcolepsie wordt dan beschouwd als een zeldzame ziekte volgens de Rare Diseases Act van 2002, die definieert als zeldzaam elke ziekte die minder dan 200.000 Amerikanen.

gezien de zeldzaamheid en het feit dat de aandoening zelfs door een aanzienlijk aantal artsen met slaapgeneesmiddelen niet goed wordt begrepen,komt het onopzettelijk onthouden van adequate behandeling bij patiënten met narcolepsie vaak voor. In deze brief zal de aandoening eerst worden besproken, en vervolgens zullen praktische klinische overwegingen worden geschetst.

de neuropeptiden orexin A en orexin B (ook bekend als respectievelijk hypocretine 1 en hypocretine 2) worden geproduceerd in een kleine populatie neuronen in de laterale hypothalamus.3 aanvankelijk geïdentificeerd in 1998, werden de orexines oorspronkelijk beschouwd als regelgevers van het voedingsgedrag en energieopslag en-uitgaven.4,5 al snel werd duidelijk dat de orexinen ook een belangrijke rol spelen in de regulatie van slaap/wake states6 en dat het verlies van orexinerge signalering (ongeacht de oorzaak, die nog onbekend was) narcolepsie veroorzaakt.7,8 Later werk schilderde een veel groter beeld: het nemen van input van interne en externe sensoren, orexin neuronen formuleren en uitvoeren van passende reacties op veranderende omstandigheden door het reguleren of moduleren emotie,9,10 de beloning reactie,10-13 homeostase,14 cognitie en uitvoerende functie, thermogenese, olfac-tory functie, intestinale motiliteit, reproductieve drive, gemotiveerd gedrag, en vele andere functies van het autonome zenuwstelsel.15 prikkelende orexine neuronen sturen snel andere eiwitten, neurotransmitters, hormonen en diverse andere neurochemicaliën om hun functies uit te voeren.De vier belangrijkste symptomen van narcolepsie zijn overmatige slaperigheid overdag, kataplexie, slaapverlamming en hypnopompische/hypnagogische hallucinaties. Ervaren artsen in de slaapgeneeskunde begrijpen dat niet alle patiënten met narcolepsie alle symptomen ervaren en dat de manier waarop elke patiënt met narcolepsie zijn of haar symptomen ervaart in de loop van de tijd verandert.16 zij begrijpen ook dat het verlies van orexinergic signaleren dat de oorzaak van die symptomen is ook de oorzaak van de dysregulation van andere autonome functies is, zoals eerder vermeld.17 een eerstelijns zorgverlener geconfronteerd met een patiënt met narcolepsie (gediagnosticeerd of anderszins) presenteren met een vreemd assortiment van schijnbaar ongerelateerde symptomen, onzeker van een reden voor of zelfs van de geldigheid van de claims van de patiënt, zou niet worden verweten voor het maken van een diagnose van “dysautonomie.”Strikt genomen, dat is wat het zou kunnen zijn, maar het is waarschijnlijk dat waar ze naar hebben gekeken allemaal deel uitmaakt van het “pakket” dat narcolepsie omvat.

wij zijn van mening dat de brede waaier van pathologieën die het gevolg zijn van verloren orexinerge signalering, zowel direct als als gevolg van trapsgewijze storingen van afhankelijke systemen, en met inbegrip van de specifieke groep symptomen die narcolepsie wordt genoemd, onder één enkele All-inclusive stoornis moet vallen die we voorstellen “hypocretine/orexine Signaalstoornis” of “HOSiD te noemen.”

een van de meest hinderlijke en invaliderende symptomen van narcolepsie is EDS. Er zijn verschillende manieren om EDS te behandelen. Een van de meest voorkomende is het voorschrijven van op amfetamine gebaseerde stimulerende middelen. In een artikel uit 2007 van de Standards of Practice Committee van de American Academy of Sleep Medicine in het tijdschrift Sleep stellen de auteurs: “amfetamine, methamfetamine, dextroamfetamine en methylfenidate zijn effectief voor de behandeling van slaperigheid overdag als gevolg van narcolepsie.”18

de literatuur bevat aanzienlijk onderzoek waaruit blijkt dat de toediening van een orexinreceptorantagonist aan een persoon die verslaafd is aan alcohol of cocaïne, de beloningsreactie en dus de hunkering naar de drug volledig of substantieel teniet doet.19-22 met weinig of geen orexine neuronen produceren de hersenen van mensen met narcolepsie hetzelfde resultaat. Naar ons beste weten zijn er geen formele studies gedaan om definitief vast te stellen of zelfs te documenteren dat mensen met narcolepsie inherent resistent zijn tegen drugsverslaving, hoewel dit in de literatuur wel terloops wordt vermeld. Bijvoorbeeld, in hun 2013 artikel getiteld “the physiological role of orexin / hypocretin neurons in the regulation of sleep / wakefulness and neuroendocriene functions,” inutsuka en Yamanaka zeggen, ” … psychostimulantia zoals amfetamine of methylfenidate worden vaak gegeven aan narcolepsie patiënten. Interessant is dat drugsverslaving nauwelijks voorkomt bij deze patiënten. Deze bevinding suggereert dat het orexin-systeem bemiddelt bij het tot stand brengen van drugsverslaving.”

met betrekking tot op amfetamine gebaseerde stimulerende middelen, de auteurs van het bovengenoemde artikel in Slaap18 staat, “deze geneesmiddelen hebben een lange geschiedenis van effectief gebruik in de klinische praktijk, maar hebben beperkte informatie beschikbaar over de baten / risicoverhouding. Dit gebrek aan informatie kan wijzen op de beperkte bronnen van onderzoek financiering voor geneesmiddelen beschikbaar in generieke vorm in plaats van klinische nut van deze medicijnen.”

met deze laatste uitspraak gaan de auteurs recht op de kern van de zaak. De gevoeligheid van het onderwerp, vooral nu, in de schaduw van de huidige epidemie van opiaatgebruik, maakt het onwaarschijnlijk dat een publieke financier van onderzoek een studie zal financieren die tot doel heeft aan te tonen dat elke groep mensen resistent is tegen drugsverslaving. Maar omdat er niet eens terloops onderzoek is gedaan naar de vraag of er sprake is van drugsverslaving bij narcolepsie, lijden veel mensen met narcolepsie onnodig.Omdat ze zich er niet van bewust zijn dat mensen met narcolepsie zelden verslaafd raken aan deze drugs en geconditioneerd zijn om ze als gevaarlijk te beschouwen, houden veel artsen zich ervan af ze voor te schrijven. Zij zouden eerder voorschriften voor nootropic drugs voor waakzaamheid of potentieel gevaarlijk schrijven maar wijd gebruikte hypnotische drugs voor betere slaap alvorens, bijvoorbeeld, Adderall, Dexedrine, Vyvanse, of Desoxyn om EDS te bestrijden. Wanneer ze amfetaminen voorschrijven, schrijven artsen vaak doses voor die te klein zijn om de slaperigheid van narcolepsie te beheersen.Zeer vaak heeft een patiënt met narcolepsie enkele maanden of zelfs één jaar nodig om te experimenteren met verschillende doses van verschillende geneesmiddelen voordat hij het geneesmiddel en de dosis vindt die voor hem werkt, een situatie die hem herhaaldelijk terugbrengt naar de arts om een wijziging van de dosering aan te vragen. Een ervaren slaapklinicus weet dat, hoewel een klein aantal mensen met narcolepsie slechte reacties zullen hebben op deze klasse van drugs, de meeste doses amfetaminen kunnen nemen die anders gezonde mensen binnen enkele minuten zouden doden, ze afwassen met een mok sterke koffie, en dan weer gaan slapen. Echter, wanneer mensen met narcolepsie worden behandeld door artsen die zich niet bewust zijn van hun weerstand tegen verslaving, worden de verzoeken van hun patiënten voor grotere doses vaak gezien als drugs zoekende en hun verzoeken worden afgewezen. We horen vaak dat artsen hun patiënten met narcolepsie de goedbedoelde fictie vertellen dat ze de maximale wettelijke dosis hebben en dat ze niets meer kunnen voorschrijven. We weten uit anekdotische verslagen dat wanneer mensen met narcolepsie blijven vragen om hogere doses amfetaminen, ze soms als patiënten worden beëindigd. Hoewel bijna elke arts onschuldig onwetend van deze zaak kan worden vergeven, doet een onwil om amfetamine-gebaseerde stimulerende middelen voor te schrijven aan mensen met narcolepsie in doses die geschikt zijn voor hen deze patiënten een grote slechte dienst. Zonder adequate stimulerende medicatie is het vermogen van patiënten om veilig en productief aan de samenleving deel te nemen vaak ernstig beperkt.

we hopen dat we door middel van deze brief een aantal artsen zullen overtuigen om deze zaak te beginnen onderzoeken. Bovendien zou het nuttig zijn om praktijkgerichte studies over dit onderwerp te publiceren in de meer gelezen tijdschriften. Naarmate meer artsen zich ervan bewust worden dat er verschillen zijn met betrekking tot geneesmiddelen bij patiënten met narcolepsie en daarom geïndividualiseerde behandeling nodig is, zullen ze zich meer comfortabel voelen met het voorschrijven van adequate doses van deze klasse van geneesmiddelen aan deze specifieke patiëntenpopulatie.Narcolepsie is een ernstig slopende ziekte die veel tragedie brengt in het leven van degenen die ermee moeten omgaan. Laten we samenwerken om de geneesmiddelen die patiënten met narcolepsie nodig hebben, beter beschikbaar te maken.

DISCLOSURE STATEMENT

de auteur is een pleitbezorger voor mensen met narcolepsie en zijn mening, hoewel gebaseerd op objectieve informatie uit de literatuur, is bevooroordeeld in de richting van het verbeteren van het welzijn van die groep.

CITATION

Turner M. the treatment of narcolepsie with amfetamine-based stimulant medicines: a call for better understanding. J Clin Sleep Med. 2019;15(5):803–805.