H&O wat zijn de kenmerken van myelofibrose?De belangrijkste kenmerken van myelofibrose van bloedkanker zijn splenomegalie, fibrose in het beenmerg en myeloïde proliferatie of myeloïde depletie (tabel). Myelofibrose vermindert de duur van het leven, evenals de kwaliteit van leven. Het is over het algemeen een ziekte van oudere patiënten. Myelofibrose kan zich manifesteren als een primaire aandoening, en het kan zich ook ontwikkelen na een antecedente chronische myeloproliferatieve aandoening, zoals essentiële trombocytemie of polycythemia vera.
een groot aantal symptomen wordt geassocieerd met myelofibrose. De patiënten kunnen alle symptomen ontwikkelen die met beendermergmislukking worden verwacht, zoals vermoeidheid, het aftappen, en het risico van besmetting. Er zijn ook andere symptomen die specifieker zijn voor de ziekte. Symptomen met betrekking tot de vergrote milt omvatten buikpijn, vroege verzadiging, en darmklachten. Symptomen gerelateerd aan cytokine veranderingen of viscositeit omvatten vermoeidheid, botpijn en pruritus, wat zeer vaak voorkomt.
in het algemeen komen de symptomen vaker en ernstiger voor naarmate de ziekte vordert. Patiënten kunnen echter elk van deze symptomen in elk stadium van hun ziekte ontwikkelen. Niet alle symptomen zijn prognostisch. Er zijn patiënten die klinisch zeer vroeg stadium van de ziekte, maar hebben een zeer ernstige ziekte symptoomlast. Bijvoorbeeld, kan een patiënt met een laag risico ziekte verschrikkelijke pruritus ervaren voor enkele uren per dag of kan zeer vermoeid zijn en niet in staat om te werken.
H& O hoe lang leven patiënten na een diagnose van myelofibrose?
CH de mediane levensverwachting ligt tussen 5 en 6 jaar. Het heeft waarschijnlijk onlangs verbeterd met ons begrip van de moleculaire pathogenese van myelofibrose, de ontwikkeling van gerichte therapieën die Janus kinase (JAK) remming toestaan, en het geschiktere gebruik van beenmergtransplantatie.
H&O Wat is er bekend over genetische mutaties bij deze patiënten?
CH toenemend bewijs toont aan dat, op biologisch niveau, de ziekte wordt gekenmerkt door afwijkingen van de Jak/signaaltransducer en activator van transcriptie (STAT) signalering. Bij veel patiënten wordt myelofibrose veroorzaakt door mutaties van JAK2 of het exon 9 van het calreticuline (CALR) – gen.
de baanbrekende bevinding met betrekking tot genetische mutaties bij myelofibrose kwam ongeveer 10 jaar geleden voor in het laboratorium van William Vainchenker, MD, PhD. De JAK2 V617F-mutatie, die leidt tot constitutieve activering van JAK2, bleek centraal te staan in de signaalcascade. Sindsdien zijn andere mutaties geïdentificeerd. Een reeks veranderingen werden gezien in het transmembraandomein van het myeloproliferative leukemievirus (MPL) gen, dat de trombopoietinreceptor is. Een recentere ontdekking identificeerde mutaties die het CALR-gen beà nvloeden. Deze mutaties in JAK2, MPL en CALR staan bekend als fenotypische drivermutaties.
ongeveer 10% tot 20% van de patiënten blijft negatief voor deze 3 mutaties. Een term lenen van borstkanker, noemen we deze patiënten “triple-negative.”In toenemende mate beginnen we meer te begrijpen over mutaties elders in het genoom die prognostisch belangrijk kunnen zijn. We beginnen ook te waarderen hoe deze bevindingen klinisch toe te passen.
momenteel heeft de genetische mutatiestatus geen invloed op de monitoring of behandeling van ziekten. Het lijkt erop dat het testen op andere genetische veranderingen (bijvoorbeeld, extra geslachtskammen zoals 1, transcriptional regulator ) kan worden gebruikt om prognostische stratificatie lichtjes te verbeteren.
H&O wat zijn de componenten van de monitoring van de ziekte?
CH de belangrijkste componenten van de monitoring van de ziekte zijn individueel aangepast aan elke patiënt, afhankelijk van de kenmerken van de ziekte en de ernst ervan. Aan de ene kant van het spectrum zie ik misschien een of twee keer per jaar een patiënt, wanneer ik een bloedtelling doe, een lichamelijk onderzoek doe en de bloedfilm bekijk. Aan de andere kant van het spectrum, zie ik misschien elke week een patiënt om zijn of haar therapie aan te passen, een transfusie toe te dienen, en het beheer te verfijnen als dat nodig is.
momenteel verschilt myelofibrose van chronische myeloïde leukemie doordat patiënten niet worden gecontroleerd door seriële evaluatie van genetische mutaties of mutatiebelastingen. In de toekomst kan deze strategie echter worden gebruikt.
H&O welke prognostische middelen worden gebruikt om het risico bij patiënten met myelofibrose te stratificeren?
CH er zijn verschillende prognostische scoresystemen beschikbaar. De meest voorkomende is waarschijnlijk het internationale prognostische scoresysteem, dat in 2009 werd ingevoerd. De kern van de scoresystemen bestaat uit 5 belangrijke klinische kenmerken: leeftijd van de patiënt (65 jaar of jonger vs ouder dan 65 jaar); aanwezigheid of afwezigheid van bloedarmoede; leukocytose, in het bijzonder witte telling hoger dan 25 × 109/L; en aanwezigheid van doorgevende blasten hoger dan 1%. We evalueren ook de aanwezigheid van specifieke symptomen, met name koorts, botpijn en nachtelijk zweten. Andere overwegingen omvatten transfusies van rode bloedcellen, trombocytopenie en Specifieke cytogenetische afwijkingen. Dit scoresysteem is in de loop der tijd gewijzigd. Het dynamische internationale prognostische scoresysteem Plus bevat prognostische informatie uit het karyotype, het aantal bloedplaatjes en de transfusiestatus. Meer recent, als ons begrip evolueert, zijn we begonnen met het overwegen van verschillende mutaties en genen, zoals ASXL1.
deze factoren worden gebruikt om patiënten op te splitsen in 4 risicogroepen: laag, gemiddeld 1, gemiddeld 2 en hoog. Patiënten hebben de neiging om gelijkmatig verdeeld over deze prognostische groepen.
het is moeilijk om de prognostische criteria nauwkeurig toe te passen op patiënten met myelofibrose als gevolg van essentiële trombocytemie of polycythemie vera, en voorzichtigheid is daarbij geboden. Deze criteria zijn niet gevalideerd bij deze patiëntenpopulatie.
H&O wat zijn de behandelingsdoelen voor patiënten met myelofibrose?
CH de behandelingsdoelstellingen zijn afgestemd op de patiënt. Helaas, in de meeste gevallen, genezing is niet het doel. Op dit moment is de enige curatieve therapie beenmergtransplantatie, die van toepassing is op een klein aantal patiënten. Bij de meeste patiënten met myelofibrose is beenmergtransplantatie gecontra-indiceerd vanwege ziekte of comorbiditeiten. Prognostische scoresystemen worden gebruikt om te beoordelen of transplantatie een optie is.
ongeacht of het doel genezing is, proberen we de individuele facetten van de ziekte te identificeren die het belangrijkst zijn voor de patiënt. Omdat de ziekte variabel is in zijn fenotype, kunnen deze problemen heel verschillend zijn. De voorbeelden omvatten pruritus, gewichtsverlies, miltpijn, en bloedarmoede.
H&O Wat is de huidige behandelingsbenadering voor patiënten met myelofibrose?
CH de eerste stap is ervoor te zorgen dat de diagnose correct is, waarbij correlatie van klinische, laboratorium-en moleculaire kenmerken nodig is. Verscheidene andere voorwaarden kunnen myelofibrosis nabootsen-voorbeelden die myelodysplastic syndroom met fibrose en chronische myeloid leukemie zijn.
zodra een nauwkeurige diagnose is gesteld, is het noodzakelijk de symptomen van de patiënt te evalueren, de prognose te beoordelen en na te gaan of beenmergtransplantatie, nu of in de toekomst, een optie is. Dan kijken we naar de individuele facetten van de ziekte die behandeling vereisen. Bijvoorbeeld, kan een patiënt met een zware symptoomlast en splenomegaly een kandidaat voor Jak remming zijn. Als bloedarmoede het overheersende kenmerk is, moet het worden behandeld. Veel van de huidige behandelingen richten zich op slechts 1 of 2 aspecten van de ziekte, en gecombineerde modaliteit therapie is vaak nodig.
er zijn ook economische overwegingen. In het Verenigd Koninkrijk worden nieuwe therapieën, zoals de JAK-remmers, alleen vergoed voor patiënten die in specifieke prognostische groepen vallen.
H&O welke nieuwe therapieën zijn beschikbaar voor myelofibrose?
Ch Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) is een JAK1/JAK2 – remmer die in 2011 is goedgekeurd voor patiënten met myelofibrose met een gemiddeld en hoog risico. In 2010, toonde een fase 1/2 studie aan dat ruxolitinib significante verminderingen in de vrij massieve miltgrootte veroorzaakte die sommige van deze patiënten hebben. Ruxolitinib werd ook geassocieerd met gewichtstoename en afname van slopende symptomen. Het werd relatief goed verdragen, met de belangrijkste toxiciteiten bloedarmoede en trombocytopenie.
deze gegevens leidden tot fase 3-onderzoeken. De belangrijkste zijn bekend als de COMFORT-studies (gecontroleerde myelofibrose studie met orale Jak-remmer therapie), waarin patiënten met intermediaire 2 of hoog risico myelofibrose werden opgenomen. De patiënten hadden een vergrote milt en een adequaat bloedbeeld. COMFORT-I werd uitgevoerd in Noord-Amerika en Australië, en vergeleek ruxolitinib versus placebo. De open-label COMFORT-II-studie werd uitgevoerd in Europa en vergeleek ruxolitinib Versus standaardtherapieën, die een reeks verschillende behandelingen waren.
bij zowel COMFORT – I als COMFORT-II was het primaire eindpunt een afname van het miltvolume met 35% of meer, zoals beoordeeld op basis van een centrale, blinde beoordeling van een magnetic resonance imaging scan of, bij sommige patiënten, een computertomografie scan. (Een afname van 35% in miltvolume komt overeen met een afname van ongeveer 50% in de voelbare lengte van de milt.) Andere eindpunten waren onder meer symptoomcontrole, overleving en toxiciteit. Beide studies toonden een zeer significant positief resultaat in het voordeel van ruxolitinib. De beste beschikbare therapieën waren weinig beter dan placebo. Ruxolitinib bleek een significant voordeel te hebben bij het verkleinen van de milt met ten minste 35%, en het verbeterde de symptomen significant. Er was enige hematologische toxiciteit, die onder controle werd gehouden door dosisaanpassing.
de meest recente updates van deze studies, met 5 jaar follow-up, werden onlangs gepresenteerd. Ze toonden duurzame miltreacties. Het primaire eindpunt werd gehandhaafd gedurende een mediaan van 3 jaar. Veel patiënten hadden na 5 jaar nog steeds een duurzame respons.
H&O lijkt ruxolitinib het beenmerg te beïnvloeden?
CH het primaire doel van de behandeling met ruxolitinib is de grootte van de milt en de symptoomlast van de patiënt te verminderen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat patiënten langer leven wanneer ze worden behandeld met ruxolitinib. Sommige case reports, evenals mijn eigen klinische ervaring, suggereren dat sommige patiënten opvallende reacties in hun beenmerg kunnen hebben. In geen geval zullen echter alle patiënten een verandering in hun beenmerg ervaren. Controle van het beenmerg is gewoonlijk geen onderdeel van controle van de behandeling met ruxolitinib. Het is noodzakelijk om meer te weten te komen over hoe ruxolitinib het stroma van het beenmerg kan beïnvloeden en waarom het verschillende patiënten op verschillende manieren beïnvloedt.
H&O lijken genetische mutaties de behandelingsrespons op ruxolitinib te beïnvloeden?
CH aangezien ruxolitinib een jak1 / JAK2-remmer is, kan worden verwacht dat alleen patiënten met de Jak-mutatie op de behandeling zouden reageren. Studies tonen echter aan dat patiënten reageren ongeacht hun fenotypische driver mutatie; geen enkele specifieke groep reageert beter of slechter. Mutaties in andere genen, zoals versterker van Zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit (EZH2), ASXL1 en isocitraatdehydrogenase 1 en 2 (IDH1/2), kunnen een impact hebben. Uit een recente studie van MD Anderson die het gebruik van ruxolitinib bij patiënten met myelofibrose evalueerde, bleek dat het aantal genmutaties overeenkwam met een slechtere uitkomst. Patiënten met 3 of meer mutaties hadden 9 keer minder kans op een miltrespons (≥50% afname van de palpabele miltgrootte) dan patiënten met 2 of minder mutaties. Bij patiënten met 3 of meer mutaties waren de tijd tot stopzetting van de behandeling en de totale overleving korter dan bij patiënten met minder mutaties.
H&O Wat is de relevantie van het JAK2 V617F-allellast?
CH indien een parallel wordt getrokken tussen de myeloproliferatieve neoplasmata en chronische myeloïde leukemie, kan worden verwacht dat de JAK2-allellast belangrijk is bij myelofibrose. We weten echter nog niet hoe belangrijk het JAK2 allel burden is voor het monitoren van de ziekte. De standaardpraktijk omvat meestal geen toezicht op dit aspect. De enige instelling waar dergelijke monitoring nuttig kan zijn is na een beenmergtransplantatie, wanneer het dient als een zeer gevoelige test van minimale resterende ziekte. In mijn klinische praktijk is dit de enige setting waarin ik seriële monitoring van de JAK2 allellast uitvoert.
H &O wijzen de gegevens erop dat patiënten baat zouden kunnen hebben bij een eerdere behandeling?
CH er is geen bewijs dat patiënten met een laag risico op ziekten baat hebben bij eerdere interventie met een specifieke behandeling. Gegevens uit de COMFORT-studies suggereren dat een eerdere behandeling met ruxolitinib nuttig kan zijn voor patiënten met een ziekte met een gemiddeld-2-en een hoog risico. De gegevens over 5 jaar van COMFORT-I toonden aan dat de overleving was afgenomen bij de patiënten die eerst placebo kregen en daarna na 40 weken overstapten, in vergelijking met degenen die eerder ruxolitinib kregen. Dat is krachtig bewijs dat we het gebruik van therapieën zoals ruxolitinib eerder in het ziekteverloop moeten overwegen. Een specifieke studie zal echter nodig zijn om de behandeling bij patiënten met eerdere ziekte te evalueren.
H&o Hoe kan dit veld evolueren?
Ch myelofibrose is een snel groeiend veld, waarbij steeds nieuwe gegevens verschijnen. Er is toenemende interesse in de JAK-remmers en in therapieën die zich richten op andere facetten van de ziekte. Veelbelovende stoffen zijn de telomeraseremmer imetelstat en de pentraxine analoog PRM-151. De moleculaire aspecten kunnen worden gebruikt om preciezer een prognose te verstrekken. Gegevens over vijf jaar uit fase 3-studies zijn ook waardevol en kunnen de selectie van de behandeling informeren. Een belangrijke ontdekking bij patiënten met drievoudige negatieve ziekte is dat zij andere mutaties in JAK of MPL hebben, die het centrale belang van JAK2 in de pathogenese van deze voorwaarden bevestigen.Dr Harrison heeft honoraria ontvangen voor het lidmaatschap van de Spreek-en adviesraad van Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S*Bio, YM BioSciences en CTI BioPharma. Ze heeft onderzoeksfinanciering ontvangen van Novartis.
voorgestelde metingen
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. Nieuw prognostisch scoresysteem voor primaire myelofibrose gebaseerd op een studie van de International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Bloed. 2009;113(13):2895-2901.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: een verfijnd dynamisch internationaal prognostisch scoresysteem voor primaire myelofibrose dat prognostische informatie bevat van karyotype, bloedplaatjestelling en transfusie status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; COMFORT-II investigators. Langetermijnbevindingen uit COMFORT-II, een fase 3-studie van ruxolitinib vs. beste beschikbare therapie voor myelofibrose. Leukemie. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Een dynamisch prognostisch model om overleving bij primaire myelofibrose te voorspellen: een studie van de IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasmas Research and Treatment). Bloed. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Correlatie van mutatieprofiel en respons bij patiënten met myelofibrose behandeld met ruxolitinib. Bloed. 2015;126(6):790-797.
Tefferi A, Vardiman JW. Classificatie en diagnose van myeloproliferatieve neoplasmata: de 2008 World Health Organization criteria en point-of-care diagnostische algoritmen. Leukemie. 2008;22(1):14-22.
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. Nieuwe mutaties en pathogenese van myeloproliferatieve neoplasmata. Bloed. 2011;118(7):1723-1735.
Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. Langetermijnresultaten van behandeling met ruxolitinib bij patiënten met myelofibrose: 5-jaars definitieve werkzaamheids – en veiligheidsanalyse van COMFORT-I.: 2016 European Hematology Association Congress; 9-12 Juni 2016; Kopenhagen, Denemarken. Abstract S452.