Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
nikardypina jest blokerem wejścia wapnia (blokerem powolnego kanału lub antagonistą jonów wapnia), który hamuje napływ jonów wapnia do mięśnia sercowego i mięśni gładkich bez zmiany stężenia serum wapnia. Procesy skurczowe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń są zależne od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do tych komórek przez określone kanały jonowe. Działanie nikardypiny jest bardziej selektywne dla mięśni gładkich naczyń krwionośnych niż dla serca muscle.In modele zwierzęce, nikardypina powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń wieńcowych na poziomie leków, które powodują niewielki lub żaden negatywny efekt inotropowy.
farmakokinetyka i metabolizm
nikardypina jest całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym w postaci kapsułek, a po podaniu doustnym dawki 30 mg w stanie stacjonarnym dostępność bio ustrojowa wynosi około 35%. Farmakokinetyka nikardypiny jest nieliniowa ze względu na wysycalny metabolizm pierwszego przejścia w wątrobie.
po doustnym podaniu preparatu CARDENE SR, stężenia w osoczu są wykrywalne już po 20 minutach, a maksymalne stężenia w osoczu są osiągane jako szeroki szczyt, zwykle od 1 do 4 godzin. Średni okres półtrwania nikardypiny w osoczu wynosi 8,6 godziny. Zwiększenie dawki po podaniu doustnym powoduje nieproporcjonalne zwiększenie stężenia leku w osoczu. Wartości Cmax w stanie stacjonarnym po podaniu dawek 30 mg, 45 mg i 60 mg co 12 godzin wynosiły średnio odpowiednio 13, 4, 34, 0 i 58, 4 ng/mL. Dlatego zwiększenie dawki zwiększa maksymalne stężenie w osoczu 4-do 5-krotnie. Podobne nieproporcjonalne Zwiększenie obserwuje się w przypadku AUC. W porównaniu z równoważnymi dziennymi dawkami kapsułek CARDENESR wykazuje znaczne zmniejszenie Cmax. CARDENE SR ma również nieco niższą biodostępność niż cardene, z wyjątkiem największej dawki. Minimalne stężenia w osoczu wytwarzane w równoważnych dawkach dobowych są podobne. CARDENE SR wykazuje zatem znacznie mniejsze wahania stężenia w osoczu w porównaniu do kapsułek toCARDENE.
gdy lek CARDENE SR podawano ze śniadaniem o dużej zawartości tłuszczu, średnie Cmax było o 45% mniejsze, AUC o 25% mniejsze, a stężenia Minimalne były o 75% większe niż w przypadku podawania leku CARDENE SR na czczo.Tak więc przyjmowanie leku CARDENE SR z posiłkiem zmniejszało wahania stężenia leku w osoczu. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu CARDENE SR przeprowadzono u pacjentów bez względu na czas spożywania posiłków.
nikardypina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (>95%) w szerokim zakresie stężeń.
nikardypina jest w znacznym stopniu metabolizowana przez wątrobę; mniej niż 1% nienaruszonego leku wykrywa się w moczu.Po podaniu radioaktywnej dawki doustnej w roztworze, 60% radioaktywności odzyskano w moczu, a 35% w kale. Większość dawki (ponad 90%) odzyskano w ciągu 48 godzin od podania. Nikardypina nie indukuje własnego metabolizmu i nie indukuje enzymów mikrosomalnych wątroby.
stężenia Nikardypiny w osoczu po podaniu produktu CARDENE SR u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10 do 55 mL/min) były istotnie większe po podaniu pojedynczej dawki doustnej oraz w stanie stacjonarnym niż u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek(klirens kreatyniny > 55 mL/min). Po podaniu 45 mg leku CARDENE SR dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym, Cmax i AUC były 2-do 3-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia w osoczu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek były podobne do tych u osób zdrowych.
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek poddawanych rutynowej hemodializie stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki leku CARDENE SR nie różniło się znacząco od stężenia u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek.
ponieważ nikardypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, na stężenie leku w osoczu wpływają zmiany czynności wątroby. Po podaniu kapsułek KARDENOWYCH stężenie nikardypiny w osoczu było większe u pacjentów z ciężką chorobą wątroby (marskość wątroby potwierdzona biopsją wątroby lub obecność żylaków przełyku potwierdzonych endoskopowo) niż u osób zdrowych.Po podaniu 20 mg KARDENU dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym, Cmax i AUC były 1, 8-krotnie i 4-krotnie większe, a okres półtrwania u tych pacjentów był wydłużony do 19 godzin. Nie badano stosowania leku CARDENE SR u pacjentów z ciężką chorobą wątroby.
farmakokinetyka geriatryczna
farmakokinetyka produktu CARDENE SR u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (średnia wieku 70 lat) była porównywalna z farmakokinetyką u młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (średnia wieku 44 lat). Po podaniu pojedynczej dawki i po 1 tygodniu podawania leku CARDENE SR nie stwierdzono istotnych różnic w Cmax, Tmax, AUC lub clearance pomiędzy młodymi i starszymi osobami. W obu grupach pacjentów stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było istotnie większe niż po podaniu pojedynczej dawki. U osób w podeszłym wieku zaobserwowano nieproporcjonalne zwiększenie stężenia plazmy wraz z dawką, podobne do obserwowanego u osób zdrowych.
hemodynamika
u człowieka nikardypina powoduje znaczne zmniejszenie ogólnoustrojowego oporu naczyniowego. Stopień poszerzenia i wynikające z niego działanie hipotensyjne są bardziej widoczne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W przypadku pacjentów z nadmierną intensywnością nikardypina obniża ciśnienie krwi w spoczynku oraz podczas izometrycznego i dynamicznego wysiłku. U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym niewielki spadek skurczowego ciśnienia tętniczego krwi o około 9 mm Hg i indystolicznego ciśnienia tętniczego o 7 mm Hg może towarzyszyć spadkowi oporności obwodowej. W odpowiedzi na rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia krwi może wystąpić zwiększenie częstości akcji serca, a u kilku pacjentów zwiększenie częstości akcji serca może być wyraźne. W badaniach klinicznych średnia częstość akcji serca w czasie maksymalnego stężenia w osoczu była zwykle zwiększana o 5 do 10 uderzeń na minutę w porównaniu z placebo, z większym wzrostem przy większych dawkach, podczas gdy nie było różnicy w stosunku do placebo pod koniec przerwy między dawkami. Badania hemodynamiczne po podaniu dożylnym u pacjentów z chorobą wieńcową i prawidłową lub umiarkowaną nieprawidłową czynnością lewej komory wykazały znaczny wzrost frakcji wyrzutowej i wydajności kardiochirurgicznej bez istotnej zmiany lub niewielkiego spadku ciśnienia końcowego rozkurczowego lewej komory (LVEDP). Chociaż istnieją dowody na to, że nikardypina zwiększa przepływ krwi wieńcowej, nie ma dowodów na to, że ta właściwość odgrywa jakąkolwiek rolę w jej skuteczności w stabilnej dławicy piersiowej. U pacjentów z chorobą wieńcową, doraźne podawanie nikardypiny nie powodowało bezpośredniej depresji mięśnia sercowego.CARDENE ma jednak negatywny wpływ inotropowy u niektórych pacjentów z ciężką dysfunkcją lewej komory i może, u pacjentów z bardzo upośledzoną funkcją, prowadzić do pogorszenia niewydolności.
podczas leczenia nikardypiną nie obserwowano szkodliwej redystrybucji przepływu krwi wieńcowej u pacjentów z chorobą wieńcową (przekierowanie krwi z obszarów niedostatecznie perfuzyjnych w kierunku obszarów lepiej perfuzyjnych). Przeciwnie, wykazano, że nikardypina poprawia skurcz skurczowy w prawidłowych i hipokinetycznych segmentach mięśnia sercowego, a angiografia radionuklidów potwierdziła, że ruch ściany uległ poprawie podczas wzrostu zapotrzebowania na tlen. Niemniej jednak sporadycznie u pacjentów po podaniu nikardypiny wystąpiła zwiększona dławica piersiowa. Nie jest jasne, czy jest to wynikiem zwiększenia częstości akcji serca i zmniejszenia rozkurczu u tych pacjentów.
u pacjentów z chorobą wieńcową nikardypina poprawia LV. rozkurczowe rozdwajanie podczas fazy napełniania, prawdopodobnie z powodu szybszego tempa rozluźnienia mięśnia sercowego we wcześniej niedotlenionych obszarach. Istnieje niewielki lub żaden wpływ na normalne mięśnia sercowego, co sugeruje, że poprawa jest głównie przezindirect mechanizmy, takie jak zmniejszenie obciążenia i zmniejszone niedokrwienie. Nikardypina nie wywiera negatywnego wpływu na rozluźnienie mięśnia sercowego w dawkach terapeutycznych. Kliniczne konsekwencje tych właściwości obszarów jeszcze niewytłumaczone.
efekty elektrofizjologiczne
ogólnie nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na układ przewodzenia serca podczas stosowania kardenu.
nikardypina po podaniu dożylnym podczas ostrych badań elektrofizjologicznych zwiększała częstość akcji serca i w niewielkim stopniu wydłużała skorygowany odstęp QT. Czas odzyskiwania węzła zatokowego i czas przewodnictwa nie zostały naruszone przez lek. Odstępy PA, AH i HV* oraz funkcjonalne i skuteczne okresy oporności na leczenie w przedsionku nie były wydłużane przez nikardypinę, a względne i skuteczne okresy oporności na leczenie w układzie his-Purkinje były nieznacznie skrócone po podaniu dożylnym karpipiny.
czynność nerek
przemijające zwiększenie wydalania elektrolitów, w tym sodu. Kardene nie powodujegeneralizowane zatrzymanie płynów, mierzone zmianami masy ciała.
*PA=czas przewodzenia od wysokiego do niskiego prawego przedsionka, AH=czas przewodzenia od niskiego prawego przedsionka do jego ugięcia lub av czas przewodzenia węzłowego, HV = czas przewodzenia przez wiązkę His i gałąź wiązki-System Purkinje.
wpływ leku CARDENE Sr na nadciśnienie tętnicze
powodował obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi w trakcie leczenia dawkąinterval w badaniach klinicznych. Skuteczność przeciwnadciśnieniową produktu CARDENE SR podawanego dwa razy na dobę wykazano w badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym oraz w badaniach z zastosowaniem 12 lub 24-godzinnego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi.