zespół delecji 22q11
zespół delecji 22q11 jest drugim najczęstszym zaburzeniem chromosomalnym (za zespołem Downa) i najczęstszym zespołem delecji śródmiąższowej. Ten fenotypowo zmienny zespół obejmuje spektrum zaburzeń wpływających na struktury związane z rozwojem czwartego łuku rozgałęzionego i migracją komórek grzebienia nerwowego (np. wielkie naczynia serca, gardła, linii środkowej twarzy, grasicy i przytarczyc). Klinicznie pacjenci z 22q11DS wykazują różne odkrycia, w tym zaburzenia poznawcze, zaburzenia serca, hipokalcemia, charakterystyczna dysmorfologia twarzy i aplazja grasicy/przytarczyc (Emanuel et al., 2001). Pierwotnie opisany jako kilka fenotypowo różnych zespołów chorobowych przed wyjaśnieniem ich wspólnej etiologii molekularnej, 22q11ds obejmuje VCF, zespół DiGeorge ’ a i zespół twarzy anomalii konotrunkowej. W ∼ 85% przypadków, około 3 megabazy DNA są tracone, z powodu niewspółosiowości chromatyd podczas mejozy, co jest powszechne w regionie 22q11 z powodu obecności regionów o bardzo podobnej sekwencji low-copy repeat (LCR). Kolejne ∼ 10% przypadków wykazuje utratę około 1,5 megabazy, a pozostałe przypadki wykazują wiele mniejszych delecji. Ponad 30 genów znajduje się w regionie 3-megabazy (Yamagishi, 2002). Delecje obserwowane w 22q11DS zwykle występują de novo (∼90% przypadków), ale zespół może również występować jako zaburzenie autosomalne dominujące z powodu dziedziczenia delecji od wcześniej niezdiagnozowanego (tj. w dużej mierze cichego klinicznie) rodzica (Vogels and Fryns, 2002).
po wstępnym zgłoszeniu wczesnej psychozy u pacjentów z VCFS (Shprintzen i wsp ., 1992), Pulver i współpracownicy (1994c) opisali objawy psychiatryczne u dorosłych z VCFS i w kohorcie pacjentów stwierdzonych na SCZ (Karayiorgou et al., 1995). W tym ostatnim badaniu zidentyfikowano dwa wcześniej nierozpoznane przypadki u 200 pacjentów, zweryfikowane przez FISH pod kątem delecji 22q11. Wyniki te, wraz z wcześniejszymi doniesieniami o sugerującym powiązaniu w 22q12 (Pulver et al., 1994b), sugerował, że gen lub geny w regionie 22q11DS mogą przyczyniać się do ryzyka dla SCZ.
jak już wspomniano, wcześniej niezdiagnozowana 22q11DS występuje u niewielkiego odsetka pacjentów z SCZ u dorosłych (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), a u większego odsetka pacjentów z wystąpieniem SCZ w dzieciństwie (Usiskin et al., 1999). Co ciekawe, wiele deficytów poznawczych obserwowanych w SCZ, takich jak upośledzenie funkcji wykonawczych i uważnych oraz werbalnej pamięci roboczej, jest również zaburzonych u pacjentów 22q11DS (Woodin et al., 2001), a dowody sugerują, że spadek takich zdolności poznawczych w późnym wieku młodzieńczym może być zwiastunem choroby psychotycznej u pacjentów 22q11DS (Gothelf et al., 2005).
biorąc pod uwagę silny związek, w obu kierunkach, między zaburzeniami ze spektrum SCZ a 22q11DS, klinicyści zajmujący się chorobami psychotycznymi powinni rozważyć konsultację z genetykiem klinicznym, gdy u pacjentów psychotycznych występują dowody kliniczne zgodne z 22q11DS, takie jak dysmorficzne twarze, niski wzrost, rozszczep podniebienia, wady strukturalne serca lub niski poziom parathormonu (Bassett and Chow, 1999). Zdaniem autorów opracowanie SCZ w wieku dziecięcym powinno zawsze obejmować konsultacje z genetykiem klinicznym, analizę kariotypu i ryb dla 22q11DS, ponieważ dzieci z SCZ wykazują wyjątkowo wysoki odsetek 22q11ds i innych nieprawidłowości chromosomowych(Usiskin et al., 1999). Ustalenie diagnozy 22q11DS u pacjenta z SCZ może mieć znaczący wpływ na opiekę nad pacjentem, ponieważ niektóre cechy 22q11DS, w szczególności hipokalcemia, mogą komplikować leczenie pacjentów lekami przeciwpsychotycznymi, z których wiele obniża próg drgawkowy. Niski poziom zjonizowanego wapnia może znacznie zaostrzyć to ryzyko.
COMT, kodujący katecholoaminowo-kataboliczny enzym katecholo-o-metylotransferazę (COMT), mapuje region delecji 22q11ds. Locus ten cieszył się dużym zainteresowaniem ze względu na jego potencjalną rolę w regulacji transmisji synaptycznej za pośrednictwem katecholamin, zwłaszcza dopaminy. Oczekuje się, że pacjenci z 22q11DS, ponieważ posiadają tylko jedną kopię genu, będą wykazywać mniejszą ekspresję enzymu COMT, co teoretycznie prowadzi do zwiększenia poziomu dopaminy, co z kolei może spowodować większe ryzyko psychozy.
Lachman i in. (1996) opisał wspólny wariant funkcjonalny w COMT, określany jako val108/158met (rs4680), ponieważ wariant zmienia przewidywany aminokwas w pozycjach 158 lub 108 odpowiednio związanych z błoną i rozpuszczalnych form enzymu. Allelomorf zawierający metioninę jest niestabilny termicznie w temperaturach fizjologicznych, co powoduje trzykrotne lub czterokrotne zmniejszenie aktywności enzymu (Lachman et al., 1996). Przeprowadzono wiele badań asocjacyjnych SCZ i wariantu val158/108met. Wyniki tych badań są w najlepszym przypadku mieszane, przy czym co najmniej osiem badań wskazuje na powiązanie SCZ z allelem val, ale tyle samo z wynikiem negatywnym, a jedno z powiązaniem z allelem met. Opublikowano kilka meta-analiz sprawdzających, czy val158/108met wiąże się z ryzykiem dla SCZ. Glatt et al. (2003) nie znaleziono dowodów na poparcie Stowarzyszenia w badaniach kontroli przypadków, a jedynie słabe dowody w badaniach rodzinnych, podczas gdy Munafo i współpracownicy (2005) nie znaleźli dowodów na Stowarzyszenie. Przyczyny tych niespójności obejmują: (1) stosunkowo niewielki rozmiar wielu badań, tak że zdolność do wykrywania asocjacji była niska, zwłaszcza w świetle bardzo skromnych zaobserwowanych różnic w częstości alleli między przypadkami a grupami kontrolnymi (∼5-8%); (2) istnieje znaczna zmienność populacji częstotliwości alleli val158met, a więc okultystyczna struktura populacji (rozwarstwienie etniczne) może przesłaniać małe różnice w kontroli przypadku.
duża analiza Stowarzyszenia kontroli przypadku SCZ, która znalazła bardzo istotne dowody na powiązanie między określonymi haplotypami w COMT i SCZ(Shifman et al., 2002), przeprowadzono na próbie aszkenazyjskich Żydów z Izraela. Badanie wykazało, że pomimo umiarkowanego stopnia powiązania pomiędzy val158met i SCZ, haplotyp związany z rdzeniem (G w SNP rs737865, w COMT intron 1 i G w rs165599 w regionie 3′) nie obejmował val158met. Tak więc dwa wspólne SNP, jeden w górę (rs737865) i drugi w regionie 3′-nieprzetłumaczonym (3′-UTR) (rs165599), były silniej związane z SCZ w tym badaniu niż val158met. Bray i in. (2003) stwierdził, że haplotyp związany z SCZ zgłoszony przez Shifman et al. (2002) wiąże się ze zmniejszoną ekspresją COMT mRNA w ludzkim mózgu, chociaż ten haplotyp zawiera allel val o wysokiej aktywności w val158met. Ta obserwacja silnie sugeruje, że inne jeszcze niezidentyfikowane warianty funkcjonalne w COMT modulują ryzyko dla SCZ. Jednak w innym badaniu obejmującym największe pojedyncze badanie COMT (w tym prawie 1200 przypadków) nie znaleziono dowodów na powiązanie w próbce z locus val158met lub z którymkolwiek z markerów Shifmana lub haplotypów (Williams et al., 2005).
analiza wzorców metylacji promotora napędzającego transkrypcję związanej z błoną formy COMT (dominującej postaci w mózgu), w pośmiertnych mózgach od osób kontrolnych, pacjentów ze schizofrenią i pacjentów z chorobą dwubiegunową, wykazała hipometylację związaną z diagnozą, zwłaszcza w lewym płacie czołowym, obszarze mózgu prawie na pewno zaangażowanym w wiele aspektów deficytów społecznych i poznawczych w SCZ (Abdolmaleky et al., 2006). Ta obserwacja sugeruje, że niektóre niespójne wyniki w analizie asocjacyjnej COMT mogą odzwierciedlać złożoność wynikającą z różnicowej epigenetycznej regulacji ekspresji COMT. Co ciekawe, gdy zbadano względne ilości mRNA, hipometylacja okazała się sprzyjać ekspresji allelomorfu val białka.