depressionens remissionsfrekvens förblir låg,1 och dess vanliga somatiska symtom (värk och smärta, huvudvärk, ryggvärk) komplicerar ofta diagnos och behandling.2
Duloxetin, nyligen FDA-godkänt för behandling av allvarlig depression Tabell 1, har visat effekt mot depressionens känslomässiga och somatiska symtom i kliniska prövningar.
hur det fungerar
Duloxetin hämmar både serotonin och noradrenalinåterupptag. Forskare föreslår att antidepressiva medel som uppvisar denna dubbla verkan kan vara effektivare och agera snabbare än selektiva serotoninåterupptagshämmare med en enda verkan.3,4 nyare dubbelverkande antidepressiva medel är också mer tolerabla än dubbelverkande tricykliska antidepressiva medel.
Tabell 1
Duloxetin: Snabbfakta
Läkemedelsvarumärke:
Cymbalta
klass
Serotonin-och noradrenalinåterupptagshämmare
FDA-godkänd indikation:
behandling av större depressiva episoder
Datum för godkännande:
augusti 3 2004
tillverkare:
Eli Lilly och Co.
doseringsform:
20 mg, 30 mg, 60 mg kapslar
Rekommenderad dosering:
40 till 60 mg/d
maximal dosering(studerad vid allvarlig depression):
120 mg/d
forskare har sett synergism mellan serotonerg och noradrenerg smärtmodulering vid ryggmärgen,4,5 vilket tyder på att dubbelverkande antidepressiva medel kan förbättra major depression somatiska symtom.
Table 2
Plasma levels of these agents may affect—or be affected by— duloxetine coadministration
CYP 2D6 substrates
Amitriptyline
Beta blockers Propranolol, metoprolol, timolol
Desipramine
Fluoxetine
Fluvoxamine
Haloperidol
Nortriptyline
Risperidone
Thioridazine
Type 1C antiarrhythmics Propafenone, flecainide
Venlafaxine
CYP 2D6 inhibitors
Cimetidine
Fluoxetine
Haloperidol
Paroxetine
Quinidine
CYP 1A2 inhibitors
Cimetidine
Ciprofloxacin
Enoxacin
Source: Reference 7
PHARMACOKINETICS
Despite its 12-hour plasma half-life, duloxetine has shown efficacy in clinical trials when given once daily. Genomsnittligt plasmaclearance är cirka 101 L/timme, med en genomsnittlig distributionsvolym på cirka 1640 L, vilket innebär att duloxetin distribueras i hela kroppen.
medlet är mer än 90% proteinbundet; att ge duloxetin samtidigt med ett annat starkt proteinbundet medel kan således öka biverkningsrisken för något av läkemedlen.
mat förändrar inte duloxetins absorption men fördröjer maximal koncentration med cirka 4 timmar duloxetin kan tas före eller efter måltider, men att ta det efter måltider kan minska risken för illamående—en vanlig tidig biverkning.
Duloxetin metaboliseras av 2D6-och 1A2-isoenzymerna i cytokrom P-450-systemet. Det hämmar CYP 2D6-isoenzymet men i mindre utsträckning än fluoxetin gör.6 samtidig administrering av duloxetin med ett CYP 2D6-substrat eller en CYP 1a2-hämmare tabell 27 kan höja plasmanivåerna av duloxetin eller det andra medlet, eventuellt öka biverkningarna.
effekt
i en 8-veckors placebokontrollerad studie jämförde Goldstein et al8 fluoxetin, 20 mg/d och duloxetin, 40 mg/d titrerat till 120 mg/d under 3 veckor, hos 173 patienter med egentlig depression. Deltagarnas poäng vid baslinjen var 15 på 17-punkt Hamilton Rating Scale för Depression (HAM-D-17) och 4 på Clinical Global Improvement-Severity scale. Beräknad Sannolikhet för remission var 56% Med Duloxetin, 30% med fluoxetin och 32% med placebo, med remission definierad som att uppnå en HAM-D-17-poäng 7.
i två prospektiva, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med 512 patienter med egentlig depression,9,10 duloxetin, 60 mg/d, minskade kropps -, rygg-och axelvärk baserat på Visual Analog Scale (VAS) – poäng; VAS-poäng före och efter behandling noterades inte i de publicerade studierna. Uppskattad Sannolikhet för remission i dessa två studier var 44% och 43% bland patienter som tog duloxetin jämfört med 16% och 28% i placebogrupperna. Remission igen definierades som HAM-D-17 poäng 7.
tolerabilitet
i de två dubbelblinda studierna som just nämnts rapporterade 9,10 Detke et al biverkningsrelaterat bortfall på 12,5% och 13, 8% för duloxetin, 60 mg/d, jämfört med 4, 3% och 2, 3% för placebo. Illamående, sömnlöshet, huvudvärk, somnolens, muntorrhet och svettning rapporterades oftast.
yrsel. Mild yrsel rapporterades hos 11, 3% av patienterna som plötsligt slutade med duloxetin efter 9 veckor.9
huvudvärk. I en jämförande studie rapporterades 8 färre huvudvärk (20%) bland patienter som tog duloxetin, 40 till 120 mg/d, jämfört med de som tog fluoxetin, 20 mg/d (33, 3%) eller placebo (31, 4%).
hypertoni. Detke et al10 fann ingen statistisk separation i systoliskt och diastoliskt blodtryck mellan duloxetin (60 mg/d) och placebogrupperna. På samma sätt fann Goldstein et al8 en liknande förekomst av hypertoni bland patienter som tog duloxetin, 40 till 120 mg/d eller placebo. I kliniska prövningar ökade 11 duloxetin blodtrycket med i genomsnitt 2, 0 mm Hg (systoliskt) och 0, 5 mm Hg (diastoliskt).
som med flera andra noradrenerga läkemedel rekommenderar FDA att kliniker kontrollerar blodtrycket innan behandling med duloxetin påbörjas och regelbundet därefter.
Duloxetin har inte studerats hos personer med dåligt kontrollerad hypertoni.
illamående. Mild till måttlig illamående var den vanligaste biverkningen i en studie;9 effekten försvann efter en median på 7 dagar. En patient rapporterade svår illamående och 1 patient av 123 slutade medicinen på grund av illamående.
sexuell dysfunktion. Med hjälp av Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX) bedömde Goldstein et al8 prospektivt sexuell funktion hos 70 män och kvinnor som tog duloxetin eller placebo. Ingen statistisk skillnad sågs mellan de två grupperna från baslinje till slutpunkt.