Endobronchialventilbehandling hos Emfysempatienter med mycket låg DLCO

Abstrakt

Bakgrund: för utvalda patienter med svår emfysem erkänns bronkoskopisk lungvolymminskning med endobronchialventiler (EBV) som ett ytterligare behandlingsalternativ. I de flesta studier som undersökte EBV-behandling uteslöts patienter med mycket låg diffusionskapacitet (DLCO) från deltagande. Mål: Vårt mål var att undersöka om EBV-behandling hos patienter med emfysem med mycket låg DLCO är säker och effektiv. METODER: Detta var en retrospektiv analys med ett enda centrum inklusive patienter med emfysem och en dlco 20% pred för 20% som genomgick EBV-behandling. Uppföljning utfördes 6 månader efter behandlingen. Resultatparametrar jämfördes med en historisk matchad kontrollgrupp (DLCO >20% pred, matchad för kön, ålder, Tvingad expiratorisk volym i 1 s och restvolym ). Resultat: tjugo patienter (80% kvinnor, 64 6 år, 6 år, FEV1 26 6% per år, RV 233 45% per år, dlco 18 1.6% pred) genomgick EBV-behandling. Vid 6 månaders uppföljning fann vi en statistiskt signifikant förbättring av FEV1 (0.08 0.12 l), RV (-0.45 0.95 L), 6-min gångavstånd (38 65 m) och St.George ’ s Respiratory Questionnaire (-12 13 poäng). Med undantag för FEV1 överskred alla den minimala kliniskt viktiga skillnaden. Den vanligaste allvarliga biverkningen var en pneumotorax som krävde intervention (15%). Det fanns inga signifikanta skillnader i utfall jämfört med dlco >20% pred kontrollgrupp. Slutsats: I denna retrospektiva analys med ett enda centrum visade vi statistiskt signifikanta och kliniskt relevanta förbättringar i lungfunktion, träningskapacitet och livskvalitet upp till 6 månader efter EBV-behandling hos emfysempatienter med en dlco 20% (14-20%) av förutsagda utan ökad risk för allvarliga biverkningar.

2020 författaren(s) publicerad av S. Karger AG, Basel

introduktion

vid avancerad kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) är andfåddhet, nedsatt träningskapacitet och dålig livskvalitet vanliga trots optimal standardterapi . För utvalda patienter med avancerad KOL erkänns bronkoskopisk lungvolymminskning med endobronchialventiler (EBV) som ett ytterligare behandlingsalternativ . Förutsättningar för denna behandling är närvaron av emfysem, svår hyperinflation och frånvaro av säkerhetsventilation mellan målloben och ipsilaterala lober . EBV-behandling har uppstått under de senaste åren som ett mindre invasivt alternativ för lungvolymreduceringskirurgi och har visat sig förbättra lungfunktionen, träningskapaciteten och livskvaliteten .

i de flesta undersökningar som undersökte EBV-behandling uteslöts patienter med mycket låg diffusionskapacitet i lungorna för kolmonoxid (DLCO) från att delta. Detta beror främst på resultaten från National emfysem Treatment Trial (NETT), en stor internationell multicenterstudie som jämför lungvolymminskning med vårdstandard, där en undergrupp av högriskpatienter identifierades med en ökad postoperativ dödlighet . Dessa högriskpatienter definierades genom att ha en forcerad expiratorisk volym i 1 s (FEV1) på 20% eller mindre av det förutsagda värdet kombinerat med antingen en homogen fördelning av emfysem eller en dlco på 20% av förutsagt (%pred). En nyligen retrospektiv studie som undersökte lungvolymreduktionskirurgi hos patienter med en DLCO på <20% pred visade dock positiva effekter av behandlingen utan ökad dödlighet (90-dagars dödlighet 0%) .

så vitt vi vet har ingen studie som utvärderar resultat hos patienter med en mycket låg DLCO som genomgår EBV-behandling hittills publicerats. Vårt mål var att undersöka om patienter med KOL och en mycket låg DLCO har samma kliniska fördelar som patienter med en DLCO över 20% pred och om dessa patienter har ökad risk för allvarliga biverkningar (SAEs). Vidare utförde vi i gruppen patienter med mycket låg DLCO subanalyser för flera patientegenskaper relaterade till minskat syreupptag och emfysemfördelning för att bedöma om dessa var associerade med skillnader i resultat av EBV-behandling.

Material och metoder

studiedesign och befolkning

detta var en retrospektiv analys med ett enda centrum inklusive patienter med KOL och en dlco 20% pred som genomgick bronkoskopisk lungvolymminskning med EBV på vårt sjukhus mellan April 2016 och oktober 2018. Alla patienter med en dlco 20% pred som behandlades på vårt sjukhus och registrerades i BREATH-nl-registret (NCT02815683) eller deltog i en klinisk prövning (NCT02022683) inkluderades. En historisk kontrollgrupp av patienter som behandlades på vårt sjukhus med en dlco-20% pred för 20% valdes från BREATH – nl-registret. Dessa kontrollpatienter matchades för kön, ålder, FEV1 och restvolym (RV). Under urvalsprocessen blindades alla resultatparametrar. Alla ämnen undertecknade informerat samtycke.

mätningar

post-bronkdilaterande spirometri, kroppspletysmografi och diffusionskapacitet mättes med hjälp av Jaeger MasterScreenTM (CareFusion, Tyskland) och utfördes enligt ATS/ERS-riktlinjerna med hjälp av referensvärdena från Europeiska gemenskapen för kol och stål . Spirometri och kroppspletysmografi utfördes vid baslinjen och 6 månader efter behandlingen. Det 6-minuters gångtestet utfördes vid baslinjen och 6 månader och gjordes i enlighet med ATS-rekommendationer . St. Georges respiratoriska frågeformulär (Sgrq) användes för att mäta hälsorelaterad livskvalitet och erhölls vid baslinjen och 6 månaders uppföljning. Arteriell blodgasanalys, högupplöst CT-skanning, kvantitativ CT-analys och ekokardiogram utfördes vid baslinjen.

behandling

alla bronkoskopiska procedurer utfördes enligt nuvarande rekommendationer om bästa praxis och alla under generell anestesi . En Chartis-mätning(Chartis Ukrainian, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) utfördes för att bedöma säkerhetsventilation mellan målloben och ipsilaterala lober. I avsaknad av säkerhetsventilation placerades EBV (Zephyr Kazaki EBV, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) i alla segment eller delsegment av målloben.

svarare

en patient ansågs vara en svarare på behandlingen om FEV1, RV, 6-min gångavstånd (6MWD) eller SGRQ förbättrades mer än den minimala kliniskt viktiga skillnaden (MCID) efter behandling. Följande MCIDs användes: relativ förändring i FEV1 12% av 2, en minskning av rv av 430 ml 430, en ökning av 6mwd av 26 m 26 m, och en minskning av sgrq totalpoäng på 4 eller 7 poäng .

Subanalyser

Subanalyser utfördes för att bedöma om det fanns en skillnad i resultat när patienter (med en dlco 20% pred) delades in i grupper baserat på partialtrycket av syre i arteriellt blod i rumsluften (PaO2; 8,0 kPa eller 8.0 kPa), syrgasmättnad (StO2) efter 6MWD (88 eller 88%), fördelning av emfysem (heterogen när skillnaden mellan mål och ipsilaterala lob voxels under -950 Hounsfield enheter på högupplöst datortomografi 25 procentenhet, annars homogen), eller närvaro av pulmonell hypertension (höger kammare topptryck 25 eller 25 mm Hg på ekokardiogram).

statistik

ett Wilcoxon-signerat rangtest utfördes för att utvärdera skillnaden i lungfunktion, träningskapacitet och livskvalitet mellan baslinjen och 6 månaders uppföljning. Ett Mann-Whitney U-test utfördes för jämförelse av resultatparametrar mellan patienter med en dlco 20% mot dlco >20% och även för subgruppsanalyser. När uppföljningsdata (FEV1, RV, 6MWD eller SGRQ) saknades ansågs patienten vara en icke-svarande. Ett p-värde på <0,05 ansågs statistiskt signifikant. IBM SPSS Statistics version 23 (IBM, Armonk, NY, USA) användes för alla analyser.

resultat

tjugo patienter med avancerad KOL och en dlco 20% pred genomgick EBV-behandling på vårt sjukhus (80% kvinna, 58 8 år, FEV1 26 6% pred, RV 233 45% pred). Se studieflödesschema i Figur 1 och baslinjeegenskaper i Tabell 1. Med undantag för DLCO (p < 0, 001) fanns inga signifikanta skillnader mellan baslinjekarakteristika för patientgruppen med en dlco 20% pred och kontrollgruppen med en DLCO >20% pred (Tabell 1).

vid 6 månaders uppföljning var det en statistiskt signifikant förbättring av alla lungfunktionsparametrar, 6MWD och sgrq-totalpoängen jämfört med baslinjemätningar (Tabell 2). RV (-0,45 0,95 0,95 L), 6 MWD (38 65 m) och sgrq-poäng (-12 13 poäng) förbättrades mer än MCID. Detta var inte fallet för FEV1 (0,08 0,12 0,12 l). Svarsfrekvenser vid 6 månader för patientgruppen med en dlco 20% pred för FEV1, RV, sgrq (-4 poäng), SGRQ (-7 poäng) och 6mwd var 45, 40, 65, 50 respektive 45% (Fig. 2). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i lungfunktionsparametrar, 6MWD, sgrq totalpoäng och responderfrekvens mellan patientgruppen med en dlco 20% pred och kontrollgruppen med en DLCO >20% pred (Tabell 2).

inga patienter dog i både gruppen av patienter med en dlco 20% pred och kontrollgruppen under 6 månaders uppföljning. I gruppen av patienter med en dlco 20% pred, inträffade en pneumotorax, för vilken en bröstkorgsinsättning behövdes, i 3 Fall (15%), Allt inom 4 dagar efter proceduren. I ett av dessa fall utfördes dessutom tillfälligt avlägsnande av EBV och videoassisterad thoraxkirurgi för att lösa pneumotoraxen. Tre andra patienter hade en liten pneumotorax som inte krävde ingripande. Tre patienter utvecklade en kol-exacerbation som krävde sjukhusinläggning (15%). Tre patienter (15%) krävde ytterligare bronkoskopier för ventilbyte. En patient (5%) krävde avlägsnande av alla ventiler på grund av ventilmigration och följaktligen förlust av atelektas på grund av omfattande granulationsvävnad. Inga pneumonier rapporterades. Inga statistiskt signifikanta skillnader hittades för SAE mellan patienterna med en dlco 20% pred och kontrollgruppen (tabell 3).

Subgruppsanalyser för patienter med en dlco 20% pred 20% pred uppdelad i grupper baserat på emfysem fördelning (homogen n = 11; heterogen n = 5), baslinje PaO2 (8,0 kPa n = 11; 8,0 kPa n = 5), baslinje StO2 efter 6-min gångtest (88% n = 9; 88% n = 7) och närvaro av lunghypertoni vid baslinjeekokardiografi (RV topptryck 25 mm Hg n = 6; Rv topptryck 25 mm Hg n = 10) avslöjade inga statistiskt signifikanta skillnader för förändring i lungfunktionsparametrar, sgrq-poäng och 6MWD vid 6 månaders uppföljning, med undantag för förbättring av forcerad vital kapacitet (FVC) hos deltagare utan lunghypertoni jämfört med deltagare med lunghypertoni (ASKORBFVC +0,53 0,29 L mot +0,14 0,42 l, p = 0,045).

diskussion / slutsats

så vitt vi vet är detta den första studien som undersöker EBV-behandling hos KOL-patienter med mycket låg DLCO, det vill säga 20% pred eller lägre. Vi hittade en statistiskt signifikant förbättring av lungfunktionen, 6MWD och livskvalitet 6 månader efter EBV-behandling. Förbättring av RV, 6MWD och SGRQ-poäng var större än det etablerade MCID. Vidare fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i förändring i lungfunktion, 6MWD, SGRQ och responderfrekvenser och SAE mellan den låga dlco-gruppen och den matchade kontrollgruppen med en DLCO >20% pred. Den vanligaste SAE var en pneumotorax som krävde bröstdränering (15%). Subanalyser av patienter med en dlco 20% pred uppdelad i grupper baserat på baslinjeegenskaper som associerar med minskat syreupptag och emfysemfördelning visade inga relevanta skillnader i dessa resultat.

det var en trend mot en större ökning av FEV1 hos patienter med en DLCO >20 vs 0,18 20% pred (+0,18 0,16 mot +0,08 0,12, p = 0,08) och en högre responderfrekvens för FEV1 i dlco >20% pred-gruppen (FEV1 70 mot 45%, p = 0,11), men särskilt denna återspeglades inte i en större förbättring av träningskapacitet (6mwd) eller livskvalitet (sgrq).

en nyligen publicerad poolad analys av 6 randomiserade kontrollerade studier som undersökte EBV-behandling (hos patienter med en dlco 20% pred) visade en förbättring av FEV1 (+21,8% relativ ökning), RV (-0,58 L), 6MWD (+49 m) och SGRQ-poäng (-9,1 poäng) 3-12 månader efter EBV-behandling . Dessa resultat är något bättre än våra 6-månaders uppföljningsresultat för patienter med en dlco 20% pred (FEV1 +16% relativ ökning, RV -0.45 L, 6mwd +38 m, SGRQ -12 poäng). Detta kan förklaras av det faktum att endast patienter med heterogent emfysem inkluderades i 4 av de 6 försöken, medan i vår studie hade 65% av patienterna med en dlco 20% pred en homogen fördelning av emfysem.

svarsfrekvensen för FEV1, RV, SGRQ (-4 poäng) och 6MWD för patienter med en dlco 20% pred vid 6 månaders uppföljning var 45, 40, 65 respektive 45%. Svarsfrekvensen ligger inom intervallet för svarsfrekvens som publicerats i de senaste RCT: erna (FEV1 37-72%, SGRQ 56-79% och 6MWD 42-87%), med undantag för svarsfrekvens för RV , vilket är något lägre (44-71%). Det är viktigt att notera att våra svarsfrekvenser kan vara en konservativ uppskattning, eftersom alla deltagare med saknade data ansågs vara icke-svarande. För patienter med svår KOL har dessutom ett MCID på 7 poäng på sgrq totalpoäng visat sig vara mer tillämpligt på denna patientgrupp och behandling . Incidensen av SAEs i patientgruppen med en dlco 20% pred i 20% av fallen var jämförbar med den senaste litteraturen som undersökte EBV-behandling (tabell 3).

i studier som undersökte EBV-behandling uteslöts ofta patienter med mycket låg DLCO. Detta kan inte vara förvånande eftersom DLCO har associerats med en ökad sannolikhet för hypoxemi och är en känd ogynnsam prognostisk faktor vid KOL . Vidare, som nämnts i inledningen, multicenter NETT-studien som undersökte lungvolymreduktionskirurgi identifierade en grupp högriskpatienter med en FEV1 <20% pred och antingen ett homogent distribuerat emfysem eller en dlco 20% av 20% som hade ökat 30-dagars dödlighet (16%). Patienter som uppfyller NETT – högriskkriterierna har dock nyligen visat sig kunna ha goda effekter från lungvolymreduktionskirurgi utan ökad dödlighet . Vidare har EBV-behandling hos patienter med en FEV1-20% pred-behandling visat sig vara säker och effektiv , och vår studie visar goda resultat för EBV-behandling hos patienter med en dlco-20% pred-behandling.

mätningen av DLCO används som en indikation för funktionell gasutbytesyta i lungan . I emfysem är det förlust av gasutbytesyta, och ett omvänt linjärt förhållande mellan DLCO och svårighetsgrad av emfysem på CT har fastställts . Men vid KOL kan andra faktorer såsom ventilation/perfusion (V/Q) störningar, inhomogen ventilation och luftvägsobstruktion påverka resultatet av dlco-mätningen både negativt och positivt . Den uppmätta DLCO för en patient med KOL är därför sannolikt en balans mellan dessa faktorer. Kol är en heterogen sjukdom, så i en patient kan resultatet av DLCO huvudsakligen bero på förlust av gasutbytesyta, i nästa patient kan luftvägsobstruktion och v/Q-störningar vara de drivande faktorer som påverkar DLCO.

vi föreslår att risken för framgångsrik EBV-behandling hos patienter med mycket låg DLCO är relaterad till balansen mellan faktorer som orsakar DLCO att vara låg. Faktorer som vi anser vara gynnsamma i klinisk praxis är en hög förstöringsnivå för målloben på bröst-CT och en FEV1 större än 20% av det förutsagda värdet. Faktorer som vi anser vara ogynnsamma är en homogen fördelning av emfysem, signifikant mållobperfusion, en viktig hypoxemi (dvs PaO2 <8,0 kPa eller 60 mm Hg), signifikant desaturering under träning och lunghypertension. Vi tar hänsyn till varje faktor, och ingen enskild faktor är en absolut kontraindikation. Det är viktigt att notera att det inte finns någon vetenskaplig litteratur som stöder användningen av dessa faktorer för kliniskt beslutsfattande.

vår studie hade vissa begränsningar. Först och främst är detta en retrospektiv analys. Vi inkluderade dock en väl matchad kontrollgrupp med en signifikant högre DLCO för att jämföra resultatparametrar med. För att förhindra urvalsförskjutning så mycket som möjligt inkluderades alla patienter med en dlco 20% pred som genomgick EBV-behandling på vårt sjukhus. Ändå fanns det emfysempatienter med en mycket låg DLCO, som bedömdes men inte accepterades för EBV-behandling. En annan begränsning är att vår patientgrupp är relativt liten. För de subgruppsanalyser som utfördes var antalet patienter sannolikt för litet för att utesluta relevanta statistiskt signifikanta skillnader. De faktorer för vilka subanalyser utfördes är också faktorer som vi tar hänsyn till i vårt kliniska beslutsfattande om vi ska behandla en enskild patient eller inte. Men eftersom endast en minoritet av patienter med KOL som genomgår EBV-behandling har en dlco 20% pred, kan det vara utmanande att undersöka en större grupp patienter. Dessutom finns det risk för bias på grund av att data saknas. Därför, som nämnts ovan, med avseende på svarsfrekvenser, ansåg vi att deltagarna inte svarade Om data saknades. Slutligen, eftersom ingen mätning av dlco-eller arteriell blodgasanalys utfördes under uppföljning, finns ingen information tillgänglig om förändring av DLCO eller gasutbyte efter EBV-behandling.

Sammanfattningsvis fann vi statistiskt signifikanta och kliniskt relevanta förbättringar i lungfunktion, träningskapacitet och livskvalitet upp till 6 månader efter EBV-behandling hos KOL-patienter med en dlco 20% pred, utan ökad risk för SAEs i denna retrospektiva analys med ett centrum. Inga faktorer som påverkar risken för en framgångsrik behandling kunde identifieras i denna grupp av deltagare. Eftersom de undersökta undergrupperna var små är det dock för tidigt att dra några definitiva slutsatser om det senare ämnet. Det skulle vara intressant att undersöka om långsiktig uppföljning av EBV-behandling är jämförbar för KOL-patienter med och utan mycket låg DLCO. Vidare kan framtida forskning som undersöker faktorer som påverkar sannolikheten för framgångsrik EBV-behandling hos KOL-patienter med mycket låg DLCO i hög grad hjälpa kliniker att avgöra om EBV-behandling är lämplig för deras patient eller inte.

Etikförklaring

alla patienter undertecknade informerat samtycke och denna studie godkändes av Etikutskottet (NCT02815683 och NCT02022683).

Disclosure Statement

M. v. D., J. E. H., K. K., N. H. T. T. H. och H. A. M. K. har ingen intressekonflikt. D.-J. S. är en utredare, läkare rådgivare och konsult för PulmonX Inc. CA, USA. Ingen finansiering erhölls för denna studie.

Författarbidrag

M. v. D. bidrog till försöksdesign, analys av data, förberedelse av avsnittet ”Resultat” och tabeller och skrivandet av manuskriptet och är garant för manuskriptet. J. E. H. bidrog till analysen av data och diskussionen och revisionerna av manuskriptet. K. K. bidragit till diskussionen och revideringar av manuskriptet. N. H. T. T. H. bidrog till diskussionen och revideringar av manuskriptet. H. A. M. K. bidrog till diskussionen och revisionerna av manuskriptet. D.-J. S. bidrog till försöksdesignen och diskussionen och revisionerna av manuskriptet.

författare kontakter

artikel – / Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug dosering / Disclaimer

denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationell licens (CC BY-NC-ND). Användning och distribution för kommersiella ändamål samt all distribution av modifierat material kräver skriftligt tillstånd. Läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och doser och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda upphovsmännen och bidragsgivarna och inte förläggarna och redaktörerna. Utseendet på annonser eller / och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av ideer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonserna.