under de senaste åren är tumörlyssyndrom (TLS), en onkologisk nödsituation som vanligtvis är associerad med cytotoxiska terapier, mer sannolikt att ses över ett spektrum av cancertyper . Tidigare betraktad som en risk främst i hematologiska maligniteter såsom Burkitt lymfom och akut lymfoblastisk leukemi (ALL), observeras TLS nu i maligniteter som sällan hade associerats med TLS, inklusive fasta tumörer . Denna förändring i mönstret är sannolikt resultatet av flera faktorer inklusive tillgängligheten av effektiva cytotoxiska terapier för ett bredare spektrum av maligniteter, liksom en otillräcklig användning av profylaktiska terapier för att på ett adekvat sätt förhindra TLS . Även om vårdgivare har uttryckt oro över TLS-risken relaterad till nyare kemoformer, använder de inte konsekvent enkla åtgärder för att minska TLS-risken i deras utökade spektrum av patienter som riskerar TLS . Med alltmer kraftfulla kemoterapimedel som används för att behandla patienter är det viktigare än någonsin att patienter genomgår riskbedömning för TLS för att de kan få lämplig behandling för att minska risken för förekomst. I den här artikeln utforskar vi flera viktiga områden som är relevanta för den utvecklande kunskapen om TLS-förebyggande som återspeglar sjukdomens förändrade natur i den nuvarande kliniska miljön och några ofta förbisedda frågor som är viktiga för en förståelse av TLS. Dessutom granskar vi de nuvarande och förändrade metoderna för riskbedömning och hantering av TLS.
Definition av TLS
TLS uppstår när cellkomponenterna i tumörceller släpps ut i blodet efter Lys, vanligtvis efter kemoterapi eller strålbehandling . Det kännetecknas av hyperurikemi, hyperkalemi, hyperfosfatemi och hypokalcemi, faktorer som kan överbelasta kroppens homeostatiska mekanismer och överväldiga kapaciteten för normal utsöndring av dessa material . Detta orsakar i sin tur olika manifestationer av TLS, inklusive akut njursvikt och hjärtstopp på grund av elektrolytavvikelser . Maligniteter, som vanligtvis resulterar i TLS, är sådana som har en hög proliferationshastighet och/eller en stor tumörbörda, såsom lymfom och akuta leukemier . Dessutom är patienter vars melanom är särskilt känsligt för kemoterapi också mer benägna att uppleva TLS . Spontan TLS – det vill säga TLS som förekommer i frånvaro av cytotoxisk terapi-är ett annat problem bland patienter med maligniteter som riskerar TLS, och många av samma riskfaktorer och förebyggande åtgärder som är lämpliga för TLS gäller också för spontan TLS .
standarddefinitionen för TLS består av två separata definitioner— klinisk TLS (CTLS) och laboratorie TLS (LTLS) — standardiserad av Kairo & biskop 2004 och baserad på en tidigare definition av Hande & Garrow 1993 (Tabell 1). 2011, Howard et al. föreslagna revideringar av Kairo & biskop definitioner . Den modifierade Howard-definitionen av LTLS är 2 av följande metaboliska abnormiteter som uppträder samtidigt inom 3 dagar före och upp till 7 dagar efter behandlingsstart: hyperurikemi (>8,0 mg/dl), hyperkalemi (>6.0 mmol/liter), hyperfosfatemi (>4, 5 mg/dl) och hypokalcemi (korrigerad Ca <7, 0 mg/dl, joniserad Ca < 1, 12 mg/dl). Den modifierade Howard-definitionen för CTLS är densamma som laboratoriedefinierad TLS och åtföljs av förhöjd kreatininnivå, kramper, hjärtdysrytmi eller död. Dessutom anses någon symptomatisk hypokalcemi diagnostisk .
TLS i fasta tumörer
även om TLS länge har antagits manifestera främst i hematologiska maligniteter, har fallrapporter om TLS i fasta tumörer blivit allt vanligare under det senaste decenniet . Mångfalden i dessa rapporter är för bred för att rapportera omfattande; nedan är dock flera exempel på förekomsten av TLS i olika typer av fasta tumörer.
en publikation från 2006 av Mott et al. rapporterade LTLS hos tre olika patienter-två med bröstcancer och en med småcellscancer . En 47-årig kvinna med metastaserad bröstcancer som tidigare behandlats med doxorubicin och docetaxel utvecklade TLS med diagnos baserad på ökad urinsyra (UA) och laktatdehydrogenas (LDH), efter att ha påbörjat behandling med fluorouracil (5FU), epirubicin och cyklofosfamid (FEC). Hennes LDH och UA—även om de inte registrerades före kemoterapi—nådde 916 IE/dL (normalt intervall 60-200) respektive 10 mg/dL (normalt intervall 2,4-7,9) efter en dag av behandling. Dessa nivåer minskade till viss del på kvällen på dag 2, och även om ua-nivån normaliserades förblev LDH långt över det normala intervallet . I det andra fallet utvecklade en 44-årig kvinna med bröstcancer initialt behandlad med docetaxel utan komplikation TLS, efter att gemcitabin plus cisplatin initierades för metastatisk sjukdom. Patientens laboratorievärden var signifikanta för förhöjd LDH, fosfor, kalium, UA, kreatinin och minskat kalcium efter 4 dagar karboplatin och etoposid. Också rapporterat var en 76-årig kvinna med småcellscancer som utvecklade förhöjd UA, serumkalium, fosfor och minskat kalcium efter 4 dagar karboplatin och etoposid .
TLS i icke-småcellig lungcancer (NSCLC) — både skivepitelcancer och adenokarcinom — har rapporterats i flera fall, inklusive efter behandling med docetaxel, zoledronsyra, strålbehandling, och i minst ett fall, som uppstår spontant . En patient med metastatisk koloncancer, för vilken kemoterapi hade uteslutits på grund av levermetastaser som orsakade hyperbilirubinemi och transaminit, genomgick behandling med den monoklonala antikroppen cetuximab . Njurfunktionen försämrades efter 18 timmar och patienten upplevde förhöjningar av UA, fosfor, kalium och minskat kalcium, i överensstämmelse med CTL.
intensiv tumörlys (men inte diagnostisk för TLS) sågs hos en 33-årig patient med hepatocellulärt karcinom som behandlades med sorafenib, en tyrosinkinashämmare . Fyra dagar efter behandlingsstart upplevde han trötthet och feber; laboratoriestudier visade att jämfört med baslinjen före behandlingen hade hans kalium ökat och kalcium minskat, även om kreatinin och fosfor var ungefär oförändrade och hans UA hade minskat .
en 44-årig patient med primär retroperitoneal mjukdelssarkom fick en kombinationskemoterapi av cisplatin, adriamycin och dacarbazin efter en kemosensitivitetsanalys avslöjade att maligniteten var känslig för dessa medel . Efter 4 dagar upplevde patienten hjärtklappning, andnöd, täthet i bröstet och oliguri, åtföljd av onormalt högt kreatinin samt hyperurikemi, hyperfosfatemi, hypokalcemi diagnostisk för CTL och akut njursvikt. CTLS rapporterades också hos en 60-årig patient med återkommande endometriecancer som hade fått karboplatin och paklitaxel . Fyra dagar efter att ha fått behandling med båda agenterna presenterade hon akutmottagningen med andfåddhet, svaghet, trötthet, metaboliska och elektrolytavvikelser samt ua -, kalium-och fosfatnivåer som överensstämmer med TLS .
fallrapporter om TLS till följd av behandling av metastatiskt melanom (MM) har också publicerats. En 56-årig patient med buksmärta, kräkningar och viktminskning, som pågick i 2 månader, diagnostiserades med MM och behandlades med intravenös hydrokortison för hyperkalcemi . Följande dag indikerade laboratorievärden uppkomsten av CTL: er; behandling för TLS tillsammans med avbrytande av hydrokortison resulterade i en upplösning av symtomen . En 61-årig patient som presenterades med en nevus i bukväggen och melanom som sträckte sig till lateral marginal och invaderade lymfkanalerna diagnostiserades och excision utfördes . Sex månader senare, melanom hittades i 6 av 15 lymfkörtlar, MM har expanderat trots behandling med en cykel av granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor. Kemoterapi av cisplatin, vinblastin och dacarbazin initierades, tillsammans med interleukin-2 och interferon-Aci. LDH steg dramatiskt inom 24 timmar. Vid Dag 3 hade Ctls-symtom uppstått och följande dag avbröts kemoterapi.
en 41-årig patient med metastaserat melanom initierat på cisplatin, dacarbazin och interferon utvecklade oliguri dag 2 efter kemoterapi och symtom på CTL vid Dag 4; akut njursvikt utvecklades kort därefter . Den potentiella större styrkan hos nya kemoterapeutiska regimer kan associeras med en ökad risk för TLS.
spontan TLS
termen ”spontan TLS” avser manifestationer av TLS hos patienter som inte har fått cytotoxisk behandling . Som med behandlingsrelaterad TLS ansågs spontan TLS främst vara begränsad till hematologiska cancerformer . Även om detta till stor del är fallet har förekomsten av spontan TLS i fasta tumörer rapporterats . Fallrapporter om spontan TLS i hematologiska cancerformer inkluderar fall som förekommer hos patienter med Burkitt lymfom, icke-Hodgkins lymfom, akut myeloid leukemi, B-celllymfom och allt, bland andra . Fasta tumörer där spontan TLS har observerats inkluderar bröstcancer, magcancer, könscellstumörer, gastrointestinalt adenokarcinom, skivepitelcancer lungkarcinom och metastatisk kastratresistent prostatacancer . Hyperfosfatemi är mindre vanligt vid spontan än icke-spontan TLS, möjligen eftersom fosfatfrisättning i Lys är mindre uppnåelig när cytotoxisk behandling har ägt rum .
TLS riskfaktorer
riskbedömning är grundläggande för hanteringen av TLS, särskilt mot bakgrund av de mycket effektiva förebyggande och behandlingsalternativ som finns tillgängliga för kliniker. Medan allmänna riskfaktorer för TLS vanligtvis är väl förstådda, är stratifiering av patienter med specifika malignitetstyper, vid specifika sjukdomsstadier, med särskilda sjukdomsmanifestationer en betydligt mer komplex uppgift . Kairo et al. utvecklat flera riskbedömningsmodeller som möjliggör riskuppskattning baserat på cancertyp samt flera viktiga faktorer, inklusive val av kemoterapi, tillstånd av njurfunktion och sjukdomsstadium, bland andra överväganden . Dessa modeller, även om de är informativa, kan vara utmanande att implementera i klinisk miljö, delvis för att de består av 6 separata algoritmer. Howard et al. utvecklat en enda förenklad algoritm för riskbedömning tillsammans med rekommenderad terapi som, även om den är mindre Detaljerad, är något mer tillgänglig för kliniska ändamål (Figur 1). En anpassning av en algoritm utvecklad av Wetzstein, för ett övergripande tillvägagångssätt för hanteringen av TLS, ses i Figur 2.
behandling av tumörlyssyndrom (TLS) stratifieringsalgoritm ].
algoritm för hantering av tumörlyssyndrom (TLS) ,,]. CMP, komplett metabolisk panel, EKG, elektrokardiogram; G6PD, glukos-6-fosfatdehydrogenas; IV, intravenös; LDH, mjölkdehydrogenas; PO, genom munnen.
riskfaktorer för TLS relaterade till tumörstorlek och expansion inkluderar skrymmande tumör, bred metastatisk spridning och organ-och/eller benmärgsinvolvering . TLS-risken ökar när en hög potential för celllys finns; till exempel i fall av hög proliferation och tumörkänslighet för särskilda cytotoxiska terapier, och under tider då terapiintensiteten är särskilt hög . Patienternas hälsotillstånd, utöver malignitetsrelaterade faktorer, kan också påverka risken för TLS, inklusive närvaro av hypotoni, uttorkning, sur urin (på grund av UA: s större benägenhet att kristallisera vid lågt pH), oliguri, nefropati före cancer och tidigare erfarenhet av nefrotoxiska medel . Läkemedel och andra föreningar som tenderar att öka ua-nivåerna (Tabell 2) är ytterligare riskfaktorer för TLS.
överväganden i hanteringen av TLS
flera viktiga överväganden och specifika uppgifter är grundläggande i hanteringen av TLS. Dessa inkluderar riskbedömning, vätskehantering för TLS-profylax och lämplig läkemedelsbehandling för profylax och TLS-behandling. Dessutom, där rasburikasbehandling kommer att tillämpas, pågående debatter och aktuell kunskap om lämpliga dosmängder och metoder för dosering (t.ex. platt dosering kontra viktbaserad dosering) måste beaktas.
klinisk erfarenhet tyder på att tillhandahållande av lämplig profylaktisk behandling för TLS kan vara skillnaden mellan framgångsrika och misslyckade resultat hos riskpatienter . Lämplig hantering av TLS bör vara centrerad kring riskbedömning av cancerpatienter, förebyggande behandling vid behov, elektrolytövervakning hos patienter som genomgår cytotoxisk behandling och snabb lämplig terapeutisk intervention vid behov .
vätskehantering är nyckeln till förebyggande av TLS . Detta innebär både kraftig applicering av hydrering och diurese för att upprätthålla ett urinflöde som kommer att kassera systemisk UA och fosfat. Urinalkalinisering med natriumbikarbonat hade varit en standardmetod vid TLS-hantering för att öka utsöndringen av urat . Alkalinisering är emellertid associerad med en minskning av lösligheten av kalciumfosfat, vilket potentiellt skapar problemet vid inställning av hyperfosfatemi, ett allvarligare tillstånd än det som det syftar till att behandla . I 2008 års riktlinjer för hantering av TLS anges att natriumbikarbonat inte längre rekommenderas för TLS-hantering . Motiveringen för denna rekommendation är att även om alkalisering främjar ua-utsöndring, har den en relativt liten inverkan på xantin och hypoxantinlöslighet. Allopurinol, en hörnsten i TLS-förebyggande, används för att förhindra bildning av UA. Det minskar bildningen av UA genom inhibering av enzymet (XO) som omvandlar xantin till hypoxantin till UA. Hämning av XO leder till ökade nivåer av xantin och hypoxantin. På grund av risken för både xantinkristallisering, utfällning av kalciumfosfat samt förekomsten av metabolisk alkalos associerad med alkalisering har därför användningen av rutinmässig användning av natriumbikarbonat för förebyggande av TLS fallit i favör . Sammantaget utmanar denna risk plus risken för kalciumfosfatutfällning, liksom den för den metaboliska alkalos som är förknippad med alkalisering, den kliniska nyttan av natriumbikarbonat. Det är också så att alkalisering hos patienter som behandlas med rasburikas har associerats med den potentiella risken för akut njursvikt, och TLS-riktlinjerna från 2008 betraktar alkalisering som kontraindicerad hos patienter som behandlas med rasburikas .
Allopurinol används ofta i TLS-hantering för att minska omvandlingen av xantin och hypoxantin till UA, en process för vilken den är mycket effektiv . Allopurinol är emellertid ineffektivt när det gäller att minska UA som bildats före behandlingen, och dess långsamma tid till effekt kan kräva att kemoterapi försenas eller att dosen av kemoterapi minskas för patienter vid akut njursvikt. På grund av dess låga löslighetsnivåer kan allopurinol, genom att öka systemiska nivåer av xantin och hypoxantin, också främja obstruktiv uropati . Minskad clearance av purinbaserade kemoterapeutiska läkemedel är en ytterligare egenskap hos allopurinol som kan kräva dosreduktion av dessa kemoterapeutiska medel .
Rasburikas, det första rekombinanta urikolytiska medlet, reducerar snabbt ua-nivåerna genom att eliminera befintlig UA . Effekten av rasburikas vid utarmning av UA innefattar dess enzymatiska nedbrytning av UA till allantoin, vilket är mycket lösligt och inte associerat med biverkningar hos humana patienter . Utredare har visat att rasburikas är säkert och effektivt för profylax eller behandling av hyperurikemi hos patienter med leukemi eller lymfom . Rasburicase är FDA-godkänt för initial hantering av pediatriska och vuxna patienter med leukemi, lymfom och solida tumörmaligniteter som får cancer mot cancer som förväntas resultera i tumörlys och efterföljande höjning av plasma UA . Rasburikas rekommenderas som förstahandsbehandling för patienter med hög risk för TLS och används också i Europa för att behandla vuxna patienter med medelrisk .
det bör noteras att rasburikas är kontraindicerat hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) – brist eftersom dessa patienter har en förhöjd risk för hemolys . Patienter som är mer benägna att ha en G6PD-brist inkluderar afroamerikaner och vissa människor i Medelhavet och sydostasiatisk härkomst .
de potentiella fördelarna med att använda rasburikas i sekventiell kombination med allopurinol undersöktes i en öppen fas III-studie där 275 patienter med hematologiska maligniteter randomiserades till att få allopurinol (300 mg/d) eller rasburikas (0, 20 mg/kg/d) eller båda under en period av 5 dagar . Den sekventiella kombinationsgruppen fick rasburikas dag 1 till 3 och allopurinol dag 3 till 5 med en överlappning dag 3. Svarsfrekvensen med avseende på serum UA var 87% för dem som endast behandlades med rasburikas, 78% för dem som behandlades med kombinationen och 66% för allopurinol monoterapi . Rasburikas var signifikant effektivare än allopurinol (P=0,001), medan kombinationen inte uppnådde statistiskt signifikant överlägsenhet över allopurinol enbart (P=0,06). Liknande resultat observerades i subgrupper av patienter med förhöjd risk för TLS och för dem med hyperurikemi vid baslinjen. Behandlingsrelaterade biverkningar var sällsynta och liknande mellan behandlingsgrupperna. Två försökspersoner i var och en av monoterapigrupperna upplevde akut njursvikt (2% för varje grupp), medan 5 försökspersoner (5%) i kombinationsbehandlingsgruppen upplevde akut njursvikt .
dosering av rasburikas
den ideala metoden för dosering av rasburikas har varit ett område med viss debatt, med engångsdosering, antingen som en fast eller viktbaserad dos, som föredras av många framför viktbaserad multidosbehandling. Faktum är att trots FDA: s doseringsrekommendation av 0.2 mg/kg/d i upp till 5 dagar, de flesta rasburikas profylaktisk behandling i USA använder en platt dos av 3 mg till 7,5 mg dagligen . En serie små studier har visat effekten av en enda fast eller viktbaserad dos rasburikas för att minska UA hos TLS-patienter eller patienter med hög risk för TLS. Fasta doser som användes i dessa studier var 3 mg, 6 mg och 7,5 mg. Viktbaserad dosering var antingen 0,15 eller 0,05 mg / kg . En retrospektiv granskning från 2006 undersökte effekten av en fast 3 mg dos rasburikas ges till 43 patienter med hematologiska maligniteter som fick kemoterapi eller hematopoietisk stamcellstransplantation. Alla försökspersoner i studien var hyperurikemiska, med 15 patienter som hade laboratorievärden som tyder på TLS och resten med förhöjd risk för TLS. Patienterna fick allopurinol” efter behov ” för att undertrycka ua-bildning. De flesta patienter upplevde en signifikant minskning av UA inom de första 24 timmarna, och 6 patienter krävde en ytterligare dos rasburikas: 2 fick en 1.5 mg andra dos och 4 fick en 3 mg andra dos. Inom 48 timmar hade UA normaliserats hos alla patienter och ingen krävde en tredje dos .
en retrospektiv granskning från 2009 bedömde användningen av en viktbaserad metod för rasburikasbehandling hos 21 cancerpatienter, med dosering baserad på ideal kroppsvikt (n=11); i fall där en patient översteg 30% av IBW (n=10) gavs en justerad dos. Den genomsnittliga initialdosen som administrerades var 0,15 mg/kg 0,03. Alla patienter i studien hade laboratorievärden som återspeglade TLS eller hög risk för TLS, och alla patienter fick allopurinol. Inom 6 timmar efter behandlingen var den genomsnittliga minskningen från baslinjen för UA 65,3% 17,3 och inom 24 timmar hade ua-nivåerna minskat med 89,7% 9,0%. Inga data avseende ytterligare doser rapporterades . Effekt med fast dos har också visats hos ett litet antal patienter med spontan TLS .
en nyligen publicerad kartgranskning från vår institution av enstaka fasta doser och viktbaserad dosering av rasburikas hos 373 utvärderade patienter med maligniteter, men med varierande risknivåer för TLS, försökte bestämma effekten av dessa metoder för dosering i en större och mer varierad patientpopulation . Den primära slutpunkten för denna kartgranskning var normalisering av UA vid 24 timmar; sekundära slutpunkter var ua-normalisering vid 48 och 72 timmar . Behandling i alla grupper visade sig vara mycket effektiv, med endast 6 försökspersoner som misslyckades med att uppnå normaliserade UA-nivåer inom 24 timmar. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan doseringsgrupperna för någon av endpoints, även om 3 mg befanns ha en svagare effekt på ua-reduktion. Det vill säga medan 3 mg-dosen var lika effektiv för att uppnå behandlingsframgång (dvs <7, 5 mg/dL inom 24 timmar) var den genomsnittliga UA-nivån vid 24 timmar i 3 mg-gruppen 3, 69 mg/dL jämfört med 1 , 71 mg/dL , 1, 42 mg/dL och 1, 03 mg/dL i 6 mg, 7.5 mg respektive viktbaserade doseringsgrupper . Inga signifikanta skillnader mellan låg -, mellan-och högriskpatientgrupper observerades vid 24 eller 72 timmar, medan en sådan skillnad observerades vid 48 timmar i lågriskgruppen (P=0, 017) .
en nyligen randomiserad, öppen klinisk studie jämförde två rasburikasregimer hos 80 patienter med hög risk för TLS (definierad som närvaro av hyperurikemi eller mycket aggressivt lymfom eller leukemi) eller potentiell risk (definierad som aggressivt lymfom eller leukemi plus LDH-övre normalgränsen, eller stadium eller stadium av sjukdomen 3 eller stadium 1 eller 2 med 1-lymfkörtel/tumör >5 cm) . Behandlingsregimerna gavs 0,15 mg/kg som en engångsdos följt av dosering vid behov jämfört med samma dos dagligen i 5 dagar. Alla utom 1-patienter upplevde normaliserad UA inom 24 timmar, och UA nådde odetekterbara nivåer inom 4 timmar för 84% av försökspersonerna. UA-nivåerna bibehölls till stor del i båda grupperna med det anmärkningsvärda undantaget för 5 patienter i högriskgruppen, singeldosarm som krävde en andra dos under 5-dagars studieperioden. Två av dessa patienter krävde en andra dos på dag 3, 1 patient på Dag 4 och 1 patient på dag 5. Alla 5 av dessa patienter hade mycket aggressivt lymfom och / eller skrymmande tumör, inklusive 3 med diffust stort B-celllymfom, 1 med Burkitt-lymfom och 1 med Burkitt-liknande sjukdom. Inga patienter behövde en tredje dos .
erfarenhet av rasburikas har visat att det i stort sett tolereras väl, med biverkningar av detta medel som tenderar att klustera kring överkänslighet/allergiska reaktioner. Dessa inkluderar utslag / klåda, metemoglobinemi, feber, neutropeni, hypoxi och sällan anafylaktisk chock. Anemi kan också uppstå, och som tidigare noterat bör patienter med G6PD-brist inte behandlas med rasburikas . I en öppen huvud-till-huvud-studie där behandling med en enstaka dos rasburikas jämfördes med fem dagliga doser, var förekomsten av de vanligaste biverkningarna—i allmänhet mild till måttlig i svårighetsgrad (t .ex. illamående, förstoppning, diarre och kräkningar)—särskilt mindre i behandlingsgruppen med enstaka doser.