lågt pulstryck är oberoende relaterat till förhöjda natriuretiska peptider och ökad dödlighet vid avancerad kronisk hjärtsvikt

Abstrakt

syftar till ett ökat pulstryck (PP) har konsekvent förutsagt ökad kardiovaskulär morbiditet och dödlighet hos kardiovaskulära riskpatienter och mild kronisk hjärtsvikt (CHF). Däremot var en minskad PP relaterad till ökad dödlighet hos patienter med akut dekompenserad hjärtsvikt. Det prediktiva värdet av PP hos patienter med avancerad CHF är emellertid inte känt.

metoder och resultat PP analyserades för dess effekt på mortalitet, justering för andra riskmodifierare, med hjälp av Cox proportionella risker regressionsanalys av data som samlats in från 1901 patienter med New York Heart Association klass III eller IV CHF (medelålder 65 och genomsnittlig ejektionsfraktion 0,26). Natriuretiska peptider mättes i en undergrupp. Multivariabel Cox-regressionsanalys visade att lägre PP var associerad med en ökad dödlighet , oberoende av genomsnittligt arteriellt tryck (MAP) och andra välkända prognostiska markörer. Hos patienter med en PP under medianvärdet på 45 mmHg var PP en starkare prediktor för dödlighet än MAP (HR för PP 0,80 per 10 mmHg; 0,64–0,99). Hos patienter med en PP över medianvärdet på 45 mmHg var MAP en starkare prediktor för dödlighet än PP (HR för Map 0,83 per 10 mmHg ökning; 0,72–0,95). Dessutom var lägre PP oberoende relaterad till ökad atriell natriuretisk peptid (ANP) och B-typ natriuretisk peptid (BNP).

slutsats hos patienter med avancerad CHF är låg PP en oberoende prediktor för dödlighet. Dessutom var låg PP relaterad till ökade nivåer av ANP och BNP.

Inledning

ett förhöjt pulstryck (PP) förutsäger konsekvent ökad kardiovaskulär risk i en mängd olika populationer. I normala och hypertensiva populationer är en ökad PP en riskfaktor för kranskärlssjukdom, kronisk hjärtsvikt (CHF) och kardiovaskulär dödlighet.1-7 hos patienter som har genomgått perkutan eller kirurgisk revaskularisering förutsäger en hög PP total dödlighet.8 på samma sätt, hos patienter med vänster ventrikulär systolisk dysfunktion (LVSD) efter hjärtinfarkt, förutspår en ökad PP total och kardiovaskulär dödlighet och återinfarkt.9 en hög PP hos dessa patienter orsakas av en minskad aortaelasticitet troligen på grund av avancerad ateroskleros och är därför relaterad till ett negativt resultat.

det prognostiska värdet av PP hos patienter med CHF är mindre klart. I den första studien för att titta på förhållandet mellan PP och resultat fann SOLVD-utredarna att ett högt PP förutspådde negativt resultat.10 en betydande del av patienterna i SOLVD-studierna hade emellertid inte CHF utan asymptomatisk LVSD. Cirka en tredjedel av patienterna hade New York Heart Association (NYHA) klass II eller III CHF. Däremot verkade låg PP hos patienter som var inlagda med akut dekompenserat hjärtsvikt vara en oberoende prediktor för dödlighet.11 hos dessa patienter återspeglar en låg PP förmodligen en minskad hjärtfunktion och är därför relaterad till en ökad dödlighet. Syftet med den aktuella studien är att undersöka det prediktiva värdet av PP på dödlighet hos patienter med stabil men avancerad CHF (NYHA klass III eller IV).

metoder

patienter

alla patienter i den aktuella studien hade varit en del av den prospektiva randomiserade studien av IBOPAMIN om mortalitet och effekt (PRIME)-II-studien.12 blodtryck mättes vid randomiseringsbesöket, enligt de vanliga metoderna för de deltagande centren.

detaljer om inkluderings-och uteslutningskriterier har tidigare publicerats.12 i korthet randomiserades 1906 patienter med avancerad CHF (NYHA klass III–IV) till ibopamin, en oral dopaminagonist eller placebo. Det primära effektmåttet för studien var dödligheten av alla orsaker. Patienterna var i åldern 18-80 år och fick redan optisk medicinsk behandling med ARGIOTENSINKONVERTERANDE enzym (ACE)-hämmare (om de tolereras), diuretika och när det indikerades digoxin och vasodilatatorer. Bevis på vänster ventrikulär dysfunktion måste demonstreras med en eller flera av följande tekniker: (i) vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <35% (mätt med radio nuklid eller kontrast ventrikulografi eller genom ekokardiografi), (ii) vänster ventrikulär inre slutdiastolisk diameter >60 mm eller en fraktionerad förkortning <20% på ekokardiografi, eller (iii) kardiotorakalt (CT) förhållande på bröströntgen >0,50. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke innan de inkluderades i studien.

mätning av neurohormoner i plasma

i PRIME-II-studien inkluderades 427 patienter i Nederländerna. Från dessa 427 patienter gick 372 patienter med på att delta i en fördefinierad neurohormonal substudie. Blod samlades in från en intravenös kanyl efter att patienterna hade vilat i ryggläge i > 30 minuter. Prover hälldes i kylda 10 mL rör innehållande EDTA (19 mg) och aprotinin (1000 kIU). Rören centrifugerades inom 30 minuter (4 C, 10 min, 2000 g) och plasman separerades och lagrades i polyetenrör vid -70 C. Prover transporterades på torris till Kärnlaboratoriet vid Universitetssjukhuset Dijkzigt, Rotterdam, Nederländerna, där alla mätningar utfördes. Mätning av ANP (normalvärde: 15-35 pmol/L) utfördes efter SepPak-extraktion, med kommersiellt tillgängliga radioimmunoassay-kit från Nichols Institute, Wijchen, Nederländerna.13 Plasma nt-ANP (normalvärde 150-500 pmol/L) mättes med hjälp av ett radioimmunoassay kit (Biotop, Uleåborg, Finland). NT-proBNP mättes med användning av en radioimmunoassay kit med reagenser inklusive antikropp, standarder och radio etikett. Analysen använder 50 ox extraherad plasma och har ett standardområde på 60-1000 pmol/L. alla prover som ger resultat av >900 pmol / L analyserades på nytt i lämpliga utspädningar med fysiologiskt salt. I 12 på varandra följande analyser var variationen 14, 11, 4 och 4% vid koncentrationer av 131, 199, 293 respektive 901 pmol/L. BNP bestämdes genom en kommersiellt tillgänglig immunoradiometrisk analys (Shionoria, Osaka, Japan).

statistik

för jämförelser mellan baslinjeegenskaper hos patienter under och över median PP på 45 mmHg, Studentens t-test (PROC TTEST, SAS Institute Inc. Eller Fishers exact (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) test användes. Skillnader mellan överlevnadskurvor som presenteras i Figur 1 beräknades med univariable logrank survival analysis (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Dessutom en multivariabel Cox proportionell riskmodell (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) användes, inklusive välkända prognostiska markörer för dödlighet hos CHF-patienter.14 förutom PP inkluderades följande variabler: genomsnittligt arteriellt blodtryck (1/3 aug systoliskt blodtryck+2/3 aug diastoliskt blodtryck), ålder, LVEF, funktionell New York Heart Association (NYHA) klass, hjärtfrekvens, kroppsvikt, diabetes, uppskattad glomerulär filtreringshastighet(Cockcroft-GaultGFRc=/(72 aug serumkreatinin i mg/dL)), användning av ibopamin, ACE-hämmare eller betablockerare.

antagandet om linjäritet testades av fraktionerade polynom (sasa software version 11.5 och STATA version 8.2, Stata Corp. 2004). Linjäritet hittades i alla variabler. Möjliga interaktioner testades bland PP, systoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck, ålder och hjärtfrekvens. Ingen korrigering har gjorts för flera hypotestester eftersom detta, på grund av det lilla provet och slutpunktstorleken, var en undersökande studie som letade efter parametrar som krävde bekräftelse i efterföljande adekvat drivna studier. För att skilja mellan patienter med och utan en förmodligen ökad aortastyvhet utfördes en undergruppsanalys hos patienter med en PP över och under median PP på 45 mmHg.

en separat analys gjordes för att fastställa faktorer som förutsäger nivåerna av ANP och BNP. Alla variabler som presenteras i Tabell 1 testades univariably i en linjär regressionsmodell (PROC REG, SAS Institute Inc.). Variabler med ett p-värde < 0,1 i den univariabla analysen inkluderades i en mutivariabel linjär regressionsmodell (PROC REG, SAS Institute Inc.). Alla tester var dubbelsidiga. Data presenteras som medelvärde för standardfel i medelvärdet för genomsnittsvärdet. Ett P-värde <0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.

resultat

totalt 1906 patienter inkluderades i den ursprungliga studien. Mätningar av systoliskt och / eller diastoliskt blodtryck saknades hos fem patienter. Föreliggande analys utfördes på de återstående 1901 patienterna. Genomsnittlig uppföljning var 11,2 (intervall 0-36) månader. Kaplan-Meier överlevnadsanalys visade att total 1 års dödlighet var 22,5%. Baslinjekarakteristika för patientpopulationen presenteras i Tabell 1. Det fanns betydande skillnader mellan patienter med lägre och högre PP (Tabell 1). Patienter med en PP under medianvärdet på 45 mmHg hade ett signifikant lägre systoliskt och diastoliskt blodtryck, var yngre, oftare manliga, hade en lägre LVEF, en högre hjärtfrekvens, var mindre symptomatisk, mindre diabetes och hade en bättre njurfunktion.

univariat analys

multivariabel analys

multivariabla (oberoende) prediktorer för dödlighet presenteras i Tabell 2. Både lägre PP och lägre MAP (HR 0,87 per 10 mmHg; 0,79–0,96) var oberoende relaterade till ökad dödlighet. Andra signifikanta prognostiska markörer var LVEF, hjärtfrekvens, NYHA-klass, glomerulär filtreringshastighet, diabetes, användning av ibopamin och icke-användning av ACE-hämmare eller betablockers (Tabell 2).

tabell 3 visar att hos patienter med en PP under medianvärdet på 45 mmHg var PP starkare associerad med dödlighet än MAP. Däremot var MAP starkare associerad med dödlighet hos patienter med en PP lika med eller över medianvärdet på 45 mmHg än PP (Tabell 4).

natriuretiska peptider

från de 427 patienter som inkluderades i Nederländerna gick 372 patienter med på att delta i en fördefinierad neurohormonal substudie. Både N-ANP, BNP och NT-BNP ökade signifikant hos patienter med en PP<45 mmHg (Figur 2). Detta förhållande förblev statistiskt signifikant efter justering för systoliskt och diastoliskt blodtryck, glomerulär filtreringshastighet och andra möjliga förvirrare som beskrivs i Tabell 1, förutom ANP. Multivariabel regressionsanalys visade att tillsammans med glomerulär filtreringshastighet och LVEF var PP (i kontinuerlig skala) den starkaste prediktorn för både BNP (P=0,0009), NT-BNP (P=0,005) och N-ANP (P=0,005).

diskussion

Detta är den första studien av det prognostiska värdet av PP hos patienter med avancerad CHF. En låg PP är oberoende associerad med ökad dödlighet i denna befolkning. Hos patienter med en PP under medianvärdet på 45 mmHg överstiger storleken på den överdrivna risken som ges av en låg PP till och med det genomsnittliga arteriella blodtrycket, vilket är en välkänd indikator på dålig prognos.15-17 i synnerhet hos patienter med PP < 45 mmHg var genomsnittligt arteriellt blodtryck en bättre prediktor för dödlighet än PP. Dessutom var förhöjda natriuretiska peptider signifikant och oberoende relaterade till lägre PP.

den enda tidigare studien av det prediktiva värdet av PP som inkluderade patienter med CHF var en retrospektiv analys av SOLVD-studien.10 i motsats till den aktuella studien förutspådde en hög PP ett sämre kliniskt resultat. Den viktigaste skillnaden mellan SOLVD-studien och den aktuella analysen är NYHA-klassen för de studerade patienterna. SOLVD-analysen inkluderade patienter från både förebyggande och behandlingsstudier. De i preventionsstudien hade asymptomatisk LVSD (n=4228), medan de i behandlingsstudien (n=2569) hade övervägande NYHA klass II, med en minoritet av NYHA klass III, CHF. Detta var därför en studie av asymptomatisk LVSD och mild CHF som är en markant annorlunda population än de med avancerad CHF i PRIME II. SOLVD-analysen presenterade inte en detaljerad uppdelning av undergruppsanalysen mellan asymptomatisk LVSD och symtomatisk lvsd-populationer, men uppgav att det fanns ’liknande resultat’ i båda grupperna.10 till skillnad från patienter med mild CHF visades det nyligen att en lägre PP var relaterad till ökad dödlighet vid akut dekompenserat hjärtsvikt.11 patienter i den lägsta tertilen (PP<43 mmHg) hade en 2.5 gånger ökad mortalitetsrisk jämfört med patienter i den högsta tertilen (>59 mmHg).

det finns flera förklaringar till den uppenbara skillnaden mellan det prediktiva värdet av PP i olika populationer. PP bestäms huvudsakligen av strokevolym och arteriell överensstämmelse. När systolisk vänsterkammarfunktion och slagvolym är normala, tros en förhöjd PP huvudsakligen återspegla minskad aortaelasticitet. Den resulterande ökningen av pulsatil belastning tros ha en negativ effekt på hjärtfunktionen och resultera i en ökad risk för kliniska händelser. Dessutom är arteriell överensstämmelse relaterad till ateroskleros, och en högre PP hos patienter med normal hjärtfunktion återspeglar förmodligen mer allvarlig ateroskleros. Detta scenario tros gälla särskilt för högt blodtryck och stabil kranskärlssjukdom.1-7

hos patienter med post hjärtinfarkt LVSD, asymptomatisk LVSD och mild CHF drivs PP både av vänster ventrikulär dysfunktion (minskad slagvolym och lägre PP) och av en minskad aortaelasticitet (högre PP). Eftersom en högre PP också var relaterad till kardiovaskulära händelser hos dessa patienter verkar effekterna av en minskad aortaelasticitet vara viktigare än effekterna av en minskad strokevolym.8-10

i den aktuella studien analyserade vi effekterna av PP på mortalitet hos avancerade CHF-patienter. Uppenbarligen blir effekterna av en minskad strokevolym, reflekterad av en lägre PP, viktigare än en minskad aortaelasticitet. Detta stöds ytterligare av upptäckten att effekterna av PP var mer uttalade hos patienter med lägre PP, vilket troligen återspeglade en grupp patienter utan minskad aortaelasticitet.

1989 visade Stevenson och Perloff18 att proportionell PP (systoliskt−diastoliskt blodtryck/systoliskt blodtryck) korrelerade väl med hjärtindex (r2=0, 82). Hos patienter med en proportionell PP på <25% var känslighet och specificitet för ett hjärtindex <2,2 L/min/m2 91 respektive 83%. Dessa resultat stöddes av resultaten från Shah et al.19 PP var den enda multivariabla prediktorn för lungkapillär kiltryck (PCWP) >18 mmHg (’våta patienter’) och ett hjärtindex på 2, 2 L/min/m2 (’kalla patienter’). I en nyare studie av Nohria et al., 20 händelsefri överlevnad var signifikant lägre hos de’ våta och kalla ’patienterna jämfört med de’ torra och varma ’ patienterna. Dessa data är i linje med den aktuella studien, där ökade natriuretiska peptider passar bra med ’våt och kall’ profil.

begränsningar av studien

det är viktigt att notera att denna analys är utforskande och inte specificerades i PRIME II-protokollet. I synnerhet var separationen mellan patienter med högre och lägre PP en post hoc-analys. De insamlade uppgifterna är i en klinisk prövningsinställning och vi inser att resultaten kräver verifiering i prospektiva epidemiologiska studier av lämpliga populationer. Blodtrycksmätningen utfördes inte på ett enhetligt sätt. Detta kan betraktas som en kritik, men återspeglar verkligheten. PRIME II-studien genomfördes i slutet av 1990-talet innan betablockers var standard CHF-hantering och därmed är effekten av betablockers på det prediktiva värdet av PP på mortalitet i avancerad CHF okänd.

slutsatser

PP ger en lättillgänglig, klinik eller bedside prognostisk indikator i avancerad CHF. Låg PP förutspår självständigt ökad dödlighet. Dessutom är låg PP oberoende relaterad till ökade natriuretiska peptider.