marken på västra stranden av Connecticut River där Middletown nu ligger var hem för Mattabesett indianer (även stavat Mattabesec, Mattabeseck och Mattabesek); området de bebodde—nu Middletown och det omgivande området—namngavs efter dem. Vid den tidpunkt då de första europeiska bosättarna anlände till regionen, som främst var engelska, var Mattabesett en del av gruppen Algongquian-talande stammar i Connecticut Valley, som var under en enda chef som heter Sowheag.
planer för den koloniala bosättningen utarbetades av tribunalen 1646; de första migranterna kom från närliggande Connecticut-kolonier 1650. Den 11 September 1651 grundade Tribunalen i Connecticut staden ”Mattabesett”. Ett par år senare i November 1653 döptes bosättningen till Middletown. Detta namn valdes eftersom platsen var ungefär halvvägs mellan Windsor och Saybrook på Great River. Livet var inte lätt för dessa tidiga koloniala puritaner; att rensa marken och bygga hus och sköta gårdar i den steniga jorden i New England var en arbetsintensiv prövning. De hade ett strikt samhälle; brott som är lagligt straffbara med döden i Connecticut-kolonierna inkluderade ” trolldom, hädelse, förbannelse eller smitning av föräldrar, och oförbätterlig envishet hos barn.”
Pequot Mohegan, vid den tiden traditionella allierade av de Engelska kolonisterna och fienderna i Mattabesett och andra lokala stammar, anlände till Middletown-området under senare hälften av 17-talet; konflikt mellan dem och lokala Indianerstammar följde. Mattabesett och andra stammar hänvisade till Mohegan som ”förstörare av män.”Sowheag hoppades att kolonisterna skulle ingripa. Det gjorde de inte. Smittkoppepidemier orsakade hög dödlighet bland Mattabesett, vilket minskade deras förmåga att motstå och störa deras sammanhållning som stam. Register visar att Sowheag med tiden tvingades sälja det mesta av Mattabesett-fastigheten till de lokala kolonisterna; 1676 ägde puritanerna alla utom 300 tunnland (1,2 km2) av det tidigare Mattabesett-territoriet. Indianer lidit liknande öden av sjukdom och fördrivning på andra koloniala platser i 17th century New England.
under 18th century blev Middletown den största och mest välmående bosättningen i Connecticut. Vid tiden för den amerikanska revolutionen, Middletown var en blomstrande hamn, där en tredjedel av dess invånare var inblandade i handels-och maritima aktiviteter. Vissa bosättare höll förslavade afrikaner som arbetare i Middletowns tidiga ekonomi; de arbetade som hushållstjänare, arbetare och inom sjöfart. Afrikanska slavar importerades av engelska 1661 från Barbados i Karibien. År 1756 hade Middletown den tredje största afrikanska slavpopulationen i delstaten Connecticut-218 slavar till 5 446 vita.
Middletown merchant traders pressade för clearance av Saybrook Bar vid mynningen av Connecticut River, och sökte senare skapandet av Middlesex County 1785. Namnet ’Middlesex’ valdes eftersom avsikten var att göra Middletown chefen för en lång flodhamn, mycket som London var i spetsen för sin långa flodhamn på Themsen i Middlesex County, England. Samma personer etablerade också Middlesex Turnpike (nu väg 154) för att länka alla bosättningar på västra sidan av Connecticut, igen med avsikt att skapa en lång hamn.
efter den amerikanska revolutionen avskaffade Connecticut och de flesta nordliga stater slaveriet. Hamnens nedgång började i början av 19-talet under perioden av ansträngda amerikansk-Brittiska relationer och resulterande handelsrestriktioner, vilket ledde till kriget 1812. Hamnen återhämtade sig aldrig från krigets begränsningar. Stadens män utmärkte sig i krigsansträngningen, eftersom Middletowns Commodore Thomas Macdonough ledde amerikanska styrkor till segern på Lake Champlain 1814 vilket slutade Brittiska förhoppningar om en invasion av New York. Efter kriget fortsatte migrationen av New England-familjer västerut till New York och senare till Mellanvästern runt de stora sjöarna, där mer mark fanns tillgängligt.
på 19-talet blev Middletown ett viktigt centrum för tillverkning av skjutvapen. Många pistoltillverkare i området levererade majoriteten av pistoler till USA: s regering under kriget 1812. Efter det kriget flyttade dock centrum för denna verksamhet till Springfield, Massachusetts; och Hartford och New Haven, Connecticut. (Se även historien om Connecticut industrin.)
år 1831 grundades Wesleyan College. Det blev en av USA: s ledande liberal arts universitet. Högskolan ersatte en tidigare utbildningsinstitution på samma plats, Partridge ’ s American Literary, Scientific and Military Academy. Det hade flyttat till Norwich, Vermont och utvecklades senare som Norwich University.
de två huvudbyggnaderna på det ursprungliga campus byggdes av folket i Middletown för att locka en akademisk institution till staden. 1841 etablerade Middletown statens första offentliga gymnasium, som först registrerade alla elever från nio till sexton år som tidigare hade deltagit i distriktsskolor.
under mitten av 19-talet, tillverkning ersatt handel som Middletown ekonomiska stöttepelare. Men den industriella tillväxten var begränsad efter att järnvägsoperatörer kringgått Middletown i sin konstruktion av en järnväg mellan Hartford och New Haven. Det hade funnits en ambitiös plan för att bygga en järnväg hängbro i White Rock, Middletown till Bodkin Rock, Portland närhet, som sågs som en opraktisk lösning.
Middletonians spelade en aktiv roll i det amerikanska inbördeskriget. General Joseph K. Mansfield var en facklig general vid Slaget vid Antietam, där han dog i aktion 1862. En annan olycka vid Antietam var brigadgeneral George Taylor, som hade utbildats vid en privat militärakademi i Middletown. Den populära inbördeskrigets marschlåt” Marching Through Georgia ” skrevs av Henry Clay Work, en invånare i Middletown. Vissa invånare var aktiva i abolitionismrörelsen, och staden var ett nav längs tunnelbanan.
under senare hälften av 19-talet, tillverkning var stöttepelaren i stadens ekonomi, särskilt fint tillverkade metalldelar, såsom marin hårdvara (Wilcox, Crittendon & Co.) och skrivmaskiner (Kungliga skrivmaskiner). Det fanns också flera verktygsmaskiner & die tillverkare i staden. Middletown var platsen för en stor enhet i Goodyear. Dessutom fanns det pionjärbiltillverkaren Eisenhuth Horseless Vehicle Company. Andra tillverkare som ingår i nationella utställningar och nu museisamlingar inkluderar Middletown Plate Company (silver), Middletown Silver Co. och I. E. Palmer (hängmattor).
Middletown var också kort hemma för ett Major-league basebollag, Middletown Mansfields av National Association.
i slutet av 19 och början av 20-talet, staden genomgick en demografisk omvandling, efter att ha avgjorts främst av protestantiska människor från de brittiska öarna. Först irländarna, som svar på den stora hungersnöden, och sedan kom ett stort antal italienska invandrare för att arbeta i Middletowns fabriker och gårdar. Många av italienarna var invandrare från Melilli, Sicilien. Båda grupperna var främst Romersk-katolska.
polska och tyska ankomster följde, och många av dessa invandrare var också katolska. År 1910 hade befolkningen svällt till nästan 21 000. Samtidigt minskade antalet afroamerikaner till 53 personer. Arbetsgivare valde att anställa vita invandrare. Senare på seklet migrerade fler afroamerikaner från söder till området för sina industriella jobb och bättre sociala förhållanden. De var en del av den stora migrationen under 20-talet, fram till 1970.
i början av 1980-talet arrangerade två Wesleyan-professorer att ta med en liten grupp Kambodjanska flyktingar till Middletown, som förvisades efter USA: s engagemang i Sydostasien i Vietnamkriget. De utvecklade ett blomstrande kambodjanskt samhälle, liksom senare invandrare från Tibet. Middletown lockade också Hinduiska invandrare från Indien och andra delar av Sydostasien, som etablerade det första hinduiska templet i Connecticut i Middletown.
under årtiondena stimulerade de nya invandrarna uppkomsten av en rad kök som erbjuds av restauranger. Detta har blivit en av de mest kända aspekterna av staden.
Middletown drabbades av översvämningar 1927 och 1936 och av den stora orkanen i New England 1938. Arrigoni Bridge slutfördes över Connecticut River 1938. Det ersatte en tidigare bro för att ansluta Middletown till Portland och pekar österut.
under 1950-talet, när bilens popularitet ökade, godkände regeringstjänstemän byggandet av en motorväg som effektivt separerade Middletown från Connecticut River, som länge hade stött dess utveckling. Highway konstruktion revs historiska stadsdelar, inklusive många byggnader från 18th century. Nya förortsutvecklingar byggdes utanför äldre stadsdelar och lockade folket med pengar för att köpa nya. I mitten av 20-talet förlorade Middletown och liknande städer tung industri och tillverkningsjobb som flyttade offshore, vilket resulterade i en allmän nedgång i befolkningen. En alternativ ekonomi började utvecklas på 1990-talet.
under denna period rev staden ner många äldre byggnader i namn av ’stadsförnyelse’, men ibland försenades ny utveckling i flera år. Centrum hade stora platta parkeringsplatser, eller byggnader övergavs och lämnades tomma. Med hög arbetslöshet och begränsade möjligheter och ökande problem med droger ökade brottsligheten. Under 1960-talet öppnade Pratt och Whitney Aircraft en stor anläggning i Maromas-delen av Middletown. Samtidigt köpte Utvecklare mycket av stadens återstående gårdar, inklusive de flesta av Oak Grove Dairy, för att ombygga som bostadsområden för lokala arbetare och pendlare till omgivande städer.
under 1970-talet grundades Oddfellows Playhouse. Teatern lockar hundratals ungdomar varje år från hela staten för att utföra i lekar och andra föreställningar. Playhouse är en av de få ungdomsteatrarna i delstaten Connecticut. Det ligger på 128 Washington Street, runt hörnet från Middletown huvudgata.
under 1990-talet investerade ett partnerskap mellan staden, Middlesex Chamber of Commerce och Wesleyan University väsentligt i Middletowns huvudgata, förbättrade stadsdesign och stödde nya företag. Deras handlingar hjälpte återupplivandet av centrala Middletown. Brottsligheten minskade och nya restauranger och butiker öppnades.
Samuel Wadsworth Russell House på High Street, byggd 1827, förklarades ett nationellt historiskt landmärke 2001. Alsop House, som också ligger på High Street, och byggdes 1840, utsågs till ett nationellt historiskt landmärke 2009. Båda byggnaderna är en del av Wesleyan campus.