Michael Scofield (Wentworth Miller) har spårat Gretchen Morgan (Jodi Lyn O ’ Keefe) och James Whistler (Chris Vance) till Los Angeles. Paret förhandlar om ”Scylla”, ett kort/skiva med viktiga företagsdata, och Whistler dödar sin nuvarande ägare snarare än att betala för det. Innan han och Gretchen kan avsluta sin verksamhet anländer Michael och planerar att döda dem som hämnd för Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies) död. Gretchen hävdar att Sara lever, men innan hon kan säga något annat anländer polisen som svar på ett mord begått av Whistler. Utan att Gretchen känner till har Whistler kopierat kortet, behållit originalet för sig själv och gett kopian till en företagsrepresentant på väg ut. När generalen (Leon Russom) upptäcker detta beordrar han Wyatt (Cress Williams), en företagsmördare, att få Gretchen dödad.
Lincoln Burrows (Dominic Purcell) är fortfarande i Panama med Sofia Lugo (Danay Garcia) och L. J. Burrows (Marshall Allman) när Michael kallar honom. De diskuterar de senaste händelserna i Sona: fångarna upplopp, bränner platsen ner och låter Theodore ”T-Bag” Bagwell (Robert Knepper), Fernando Sucre (Amaury Nolasco) och Brad Bellick (Wade Williams) Fly. Michael frågar också om hur säker Lincoln är att Sara är död. Efter samtalet kontaktas Michael av Alexander Mahone (William Fichtner) och Whistler, som i hemlighet arbetar med Homeland Security för att förstöra företaget. Nyckeln till denna plan är kortet, kodnamnet ”Scylla”, som innehåller information om alla företagets agenter och verksamhet, men kan bara avkodas inifrån en okänd anläggning. Whistler antyder igen att Sara fortfarande lever när Wyatt anländer och attackerar dem, dödar Whistler och hämtar originalkopian av Scylla. För att lära sig sanningen reser Michael till Chicago och kontaktar Saras vän Bruce Bennett (Wilbur Fitzgerald) för att ta reda på om Sara fortfarande lever, men blir fångad av polisen. Under tiden attackeras Lincoln, Sofia och L. J. av en företagsagent. Lincoln dödar mördaren i en kamp och arresteras av den panamanska polisen. Mahone återvänder hem till sin familj bara för att upptäcka att det finns ett polisstaket utanför Pams hem. Av rädsla för att något kan ha hänt med Pam och Cameron går han snabbt ut ur bilen och springer mot huset, men polisen stoppar honom och säger till honom ”att du inte vill gå in där”. Eftersom han fortfarande är efterlyst i USA arresteras Mahone omedelbart också.
Michael och Lincoln återförenas i förvar av Agent Don Self (Michael Rapaport). Self är Homeland Security agent som arbetade inte bara med Whistler, men med Aldo Burrows (Anthony Denison), för att ta ner företaget. Det går inte att lita på människor inom regeringen, själv arrangerar att Michael och Lincoln är en del av en inofficiell, Off-the-books operation för att återställa Scylla från företaget, med sin frihet garanterad när det är över. Bröderna vägrar erbjudandet. Bruce betalar sin borgen, och när de släpps återförenar han Michael med Sara, som har gömt sig från företaget i Chicago efter att ha torterats av Gretchen. När Wyatt attackerar gruppen på deras förment hemliga gömställe, beslutar Michael, Lincoln och Sara att gå med i Selfs team och tror att de bara kan vara säkra när företaget förstörs. Också utarbetat i laget är Mahone, Bellick och Sucre – som fångades när de försökte besöka Sucres flicka.
i en delplott tar T-Bag sig från Panama till USA och letar efter Michael för att få hämnd. Han försöker komma till San Diego, efter riktning skriven i Whistler ’s bird book (som, okänt för honom, innehåller information om var han ska avkoda Scylla), men hans förare stjäl T-Bag’ s pengar och överger honom i öknen med sin överviktiga följeslagare.