KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Nikardipin je vstup vápníku blokátory (pomalé blokátory nebo antagonisty vápníku iontového), který inhibuje thetransmembrane influx vápníkových iontů do srdečního svalu a hladké svaloviny bez změny serumcalcium koncentrace. Na kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév aredependent na pohyb extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické ionchannels. Účinky nikardipin jsou více selektivní cévní hladké svaloviny než srdeční sval.Na zvířecích modelech, nikardipin produkuje relaxaci koronárního cévního hladkého svalu na lék levelsthat způsobí malý nebo žádný negativní inotropní účinek.
Farmakokinetika A Metabolismus
Nikardipin je úplně absorbován po perorálním dávky podávány ve formě tobolek, a systemicbioavailability je asi 35% po 30 mg perorální dávka v ustáleném stavu. Farmakokinetika nikardipinu je nelineární kvůli saturovatelnému metabolismu prvního průchodu jater.
po perorálním podání přípravku CARDENE SR jsou plazmatické hladiny detekovatelné již za 20 minut a maximálních plazmatických hladin je dosaženo jako širokého vrcholu obvykle mezi 1 a 4 hodinami. Průměrný plazmatický poločas nikardipinu je 8,6 hodiny. Po perorálním podání zvyšující se dávkyvýsledkem nepřiměřeného zvýšení plazmatických hladin. V ustáleném stavu hodnoty Cmax po 30, 45 a 60 mg dávkách každých 12 hodin, v průměru 13,4, 34.0, a 58.4 ng/mL, respektive. Zvýšení dávky proto zvyšuje maximální plazmatické hladiny 4krát až 5krát. Podobné nepřiměřené zvýšení bylo pozorováno u AUC. Ve srovnání s ekvivalentními denními dávkami tobolek CARDENE vykazuje CARDENESR významné snížení Cmax. CARDENE SR má také poněkud nižší biologickou dostupnost nežkarden s výjimkou nejvyšší dávky. Minimální plazmatické hladiny produkované ekvivalentními denními dávkami jsoupodobné. CARDENE SR tak vykazuje významně sníženou fluktuaci plazmatických hladin ve srovnání s tobolkami cardene.
Když CARDENE SR byl podáván s vysokým obsahem tuku snídaně, průměrná Cmax byla o 45% nižší, AUC was25% nižší a minimální hladiny byly o 75% vyšší, než když CARDENE SR byl podáván nalačno.Užívání přípravku CARDENE SR spolu s jídlem tedy snížilo kolísání plazmatických hladin. Klinická hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku CARDENE SR byla provedena u pacientů bez ohledu na čas jídla.
nikardipin je vysoce vázán na bílkoviny (>95%) v lidské plazmě v širokém koncentračním rozmezí.
nikardipin je rozsáhle metabolizován játry; v moči je detekováno méně než 1% intaktního léčiva.Po radioaktivní perorální dávce v roztoku bylo 60% radioaktivity nalezeno v moči a 35% ve stolici. Většina dávky (více než 90%) byla získána během 48 hodin po podání. Nikardipinneindukuje svůj vlastní metabolismus a neindukuje jaterní mikrozomální enzymy.
Nikardipin plazmatické hladiny po podání CARDENE SR u pacientů s hypertenzí withmoderate poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 10 až 55 mL/min) byly významně vyšší po upřeno-perorální dávce a v ustáleném stavu než u hypertenzních pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin(clearance kreatininu >55 mL/min). Po 45 mg dvakrát denně v rovnovážném stavu byly Cmax a AUC u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin 2krát až 3krát vyšší. Plazmatické hladiny u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin byly podobné jako u normálních jedinců.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin podstupujících rutinní hemodialýzou, plazmatické hladiny těchto jednotnou dávku CARDENE SR nebyly významně odlišné od pacientů s mírně impairedrenal funkce.
protože je nikardipin extenzivně metabolizován játry, jsou plazmatické hladiny léčiva ovlivňovány změnami jaterních funkcí. Po podání CARDENE kapsle,nikardipin plazmatické hladiny byly vyšší u pacientů s těžkým onemocněním jater (jaterní cirhóza confirmedby biopsie jater nebo přítomnost endoskopicky potvrzenou jícnových varixů) než u zdravých jedinců.Po 20 mg dvakrát denně v rovnovážném stavu byly Cmax a AUC 1,8 krát a 4krát vyšší a u těchto pacientů byl determinální poločas prodloužen na 19 hodin. CARDENE SR nebyla studovánapacientů se závažným onemocněním jater.
Geriatrické Farmakokinetika
farmakokinetiku CARDENE SR u starších hypertenzních jedinců (průměrný věk 70 let) werecompared těm u mladších hypertoniků (průměrný věk 44 let). Po jednorázové dávce a po 1 týdnu podávání přípravku CARDENE SR nebyly mezi mladými a staršími jedinci žádné významné rozdíly v Cmax, Tmax, AUC nebo clearance. U obou skupin subjektů byly plazmatické hladiny v ustáleném stavu výrazně vyšší než po podání jedné dávky. U starších pacientů bylo pozorováno nepřiměřené zvýšení hladin plazmy s dávkou podobné jako u normálních jedinců.
hemodynamika
u člověka nikardipin produkuje významné snížení systémové vaskulární rezistence. Stupeň vazodilatace a výsledné hypotenzní účinky jsou výraznější u pacientů s hypertenzí. Inhypertenzní pacienti, nikardipin snižuje krevní tlak v klidu a během izometrické a dynamickécvičení. U normotenzních pacientů může tento pokles periferní rezistence doprovázet malý pokles systolického a 7 mm Hg systolického krevního tlaku o přibližně 9 mm Hg. Zvýšení srdeční frekvence můžedochází v reakci na vazodilataci a snížení krevního tlaku a u několika pacientů může být tato srdeční frekvencezvýšení. V klinických studiích znamenat srdeční frekvence v době vrcholu plazmatické hladiny wasusually zvýšila o 5 až 10 tepů za minutu ve srovnání s placebem, s větší zvyšuje na higherdoses, zatímco tam byl žádný rozdíl oproti placebu na konci dávkovacího intervalu. Hemodynamicstudies po intravenózním podání u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a normální nebo moderatelyabnormal funkce levé komory ukázaly významné zvýšení ejekční frakce a cardiacoutput s žádné významné změně, nebo malý pokles, v levé komory end-diastolický tlak(LVEDP). I když existují důkazy, že nikardipin zvyšuje koronární průtok krve, neexistujedůkaz, že tato vlastnost hraje nějakou roli v jeho účinnosti při stabilní angině pectoris. U pacientů s koronárním onemocněním nezpůsobilo intrakoronární podávání nikardipinu přímou depresi myokardu.CARDENE však má negativní inotropní účinek u některých pacientů se závažnou dysfunkcí levé komory a u pacientů s velmi zhoršenou funkcí může vést ke zhoršení selhání.
„Koronární Ukrást,“ škodlivé redistribuci koronárního průtoku krve u pacientů s koronární arterydisease (odvod krve z nedostatečně perfundovaných oblastech směrem k lepší perfundovaných oblastech), není beenobserved během nikardipin léčby. Naopak, nikardipin bylo prokázáno, že zlepšení systolicshortening v normální a hypokinetická segmenty infarktu svalu, a radionuklidové angiografie hasconfirmed, že zeď pohybu zůstal zlepšit při zvýšení spotřeby kyslíku. Nicméně, příležitostně se u pacientů vyvinula zvýšená angina pectoris po podání nikardipinu. Zda je to u těchto pacientů, nebo je to důsledek zvýšené srdeční frekvence a sníženého diastolického tlaku, není jasné.
u pacientů s ischemickou chorobou srdeční zlepšuje nikardipin L. V. diastolická distenzibilita běhemčasná fáze plnění, pravděpodobně kvůli rychlejší rychlosti relaxace myokardu v dříve nedostatečně perfuzovaných oblastech. Na normální myokard má malý nebo žádný účinek, což naznačuje, že zlepšení je hlavněnepřímé mechanismy, jako je snížení následného zatížení a snížená ischémie. Nikardipin nemá žádný negativníúčinek na relaxaci myokardu v terapeutických dávkách. Klinické důsledky těchto vlastností oblastí ještě nedemonstrovaných.
elektrofyziologické účinky
obecně nebyly při použití ofkardenu pozorovány žádné škodlivé účinky na systém srdečního vedení.
nikardipin zvýšil srdeční frekvenci při intravenózním podání během akutních elektrofyziologických studií a prodloužil korigovaný QT interval na menší stupeň. Doba zotavení sinusového uzlu a doba Sacduction nebyly lékem ovlivněny. PA, AH a HV intervaly,* a funkční andeffective refrakterní období atria nebyly delší o nikardipin a relativní andeffective refrakterní období Jeho-Purkyňova systému byly mírně zkráceny po intravenousnicardipine.
renální funkce
dochází k přechodnému zvýšení vylučování elektrolytů, včetně sodíku. CARDENE nezpůsobujegeneralizovaná retence tekutin, měřená změnami hmotnosti.
*PA=vedení čas z vysokého na nízké, pravé síně, AH=vedení čas od low pravé síně do Hisbundle deformace nebo AV nodální vedení, čas, HV=vedení čase prostřednictvím Jeho svazek a thebundle pobočka-Purkyňova systému.
Účinky Při Hypertenzi
CARDENE SR vyrobené snížení jak systolického, a diastolický krevní tlak v průběhu dosinginterval v klinických studiích. Antihypertenzní účinnost CARDENE SR podáván dvakrát denně hasbeen prokázána pomocí in-klinice krevní tlak opatření v placebem kontrolovaných studiích involvingpatients s mírnou až středně těžkou hypertenzí a v hodnocení pomocí 12 nebo 24 hodinový ambulantní krevní pressuremonitoring.