Prostaglandiny: základní chemie a působení / GLOWM

prostaglandiny vykazují širokou škálu biologických účinků a jejich působení patří mezi nejrůznější přirozeně se vyskytující sloučeniny. I přes toto zjištění, tato skupina lipidů zobrazuje výraznou strukturou a aktivitou specifičností, která je dána hlavně tím, že cyklopentanon prsten substituce a stupněm nenasycenosti z prostanoic kyselina postranní řetězce. Buněčná odpověď na prostaglandiny je zprostředkována jejich interakcí s receptory plazmatické membrány.

PG receptory byly zpočátku klasifikovány na základě funkční činnosti z přírodních a syntetických agonistů a antagonistů byly klasifikovány do následujících kategorií: DP, EP, FP, IP, TP. První písmeno označuje typ prostaglandinu a písmeno P znamená “ prostanoid.“30 později studie vazebnou analýzou a molekulárním klonováním potvrdily přítomnost odlišných typů receptorů a tří nebo čtyř podtypů EP (EP1–4). Plazmatické membránové prostaglandinové receptory patří do nadrodiny receptorů spřažených s G-proteinem charakterizovaných sedmi transmembránovými oblastmi.31 intracelulárních druhých poslů prostaglandinových receptorů zahrnuje cAMP, protein kinázu C a vápník.30,31 různé receptory vykazují pozoruhodnou specificitu pro eikosanoid, s nejméně 100násobnou preferencí pro ligand. Při vysokých koncentracích PGE2 a PGF2a interagují s DP receptorem; podobně PGF2a aktivuje EP receptor, zatímco PGD2 a PGE2 budou interagovat s FP receptorem při vysokých koncentracích. Většina tkání obsahuje směs receptorů, která se jeví jako základ pro často opačné účinky určitého prostaglandinu v různých dávkách.

Role Prostaglandinů v Gonadotropin Sekreci

Poslední údaje svědčí, že fyziologická úloha prostaglandinů v nařízení gonadotropin-uvolňující hormon (GnRH) sekrece byly zveřejněny.32,33 číslo zprávy naznačují, že prostaglandinů, zejména PGE2, vyvíjet stimulační vlivy na gonadotropin release, účinek, který se zdá být zprostředkován akce na úrovni hypotalamu. PGE2 bylo prokázáno, že stimulují uvolňování GnRH z hypothalamu, a předčištění zvířat s antiséra neutralizovat hladiny endogenního GnRH zabraňuje PGE2-indukované uvolňování LH.34 kromě toho se zdá, že PGE1 a PGE2 jsou nejúčinnějšími stimulátory uvolňování růstového hormonu z kultivovaných adenohypofyzálních buněk.35 PGB, PGA1, PGA2, PGB2, PGF1, a PGF2 jsou také aktivní stimulátory, ale jejich účinky jsou vidět ve fyziologických dávkách. Obecně se zdá, že prostaglandiny nestimulují sekreci gonadotropinu přímým působením na hypofýzu.

Další důkaz, což naznačuje, že prostaglandinů, může mít vliv gonadotropin sekreci (tím, že působí přímo na hypothalamus) je dodáván ze studií pomocí prostaglandin syntetázy inhibitory, jako je indometacin, který zdá se snížit gonadotropin sekreci.36, Že prostaglandiny působí prostřednictvím hypotalamus-releasing faktory, je zřejmé, na základě dvou pozorování:

1. Předčištění samic a samců potkanů s antisérum k LH-uvolňující hormon (LHRH) zhoršená schopnost PGE2 (100 mg na potkana), zvýšit sekreci LH.36
2. Přímé podání PGE2 do komory mozku krysy napodobil intravenózní účinku prostaglandinů na stimulaci gonadotropin sekreci.36

další zjištění poskytují přesvědčivou podporu konceptu, že PGE2 působí na úrovni střední eminence k vyvolání uvolnění LHRH. Toto tvrzení je dále potvrzeno zjištěním, že tkáň střední eminence obsahuje větší množství endogenních prostaglandinů než bazální hypotalamické oblasti. Údaje získané in vitro inkubacemi fragmentů střední eminence získaných od samců potkanů ukázaly, že norepinefrin a dopamin stimulují současné uvolňování LHRH a PGF2a. Tento účinek je blokován indomethacinem, což naznačuje, že intraneuronálně produkované prostaglandiny jsou mediátory uvolňování LHRH stimulovaného katecholaminem. Tato zajímavá zjištění jsou podrobněji diskutována v přehledu Ojeda a spolupracovníků.36

Ovulace a Prostaglandiny

Po zjištění, že indometacin a aspirin (inhibitory syntézy prostaglandinů) může blokovat ovulaci,33,37 to bylo navrhl, že prostaglandiny jsou zapojeny v ovariální folikulární prasknutí proces. Toto tvrzení bylo dále posíleno zjištěním, že intraovariální injekce antiséra PGF2a také inhibovala ovulaci.38 nyní Existuje značné množství důkazů naznačuje, že folikulární prostaglandinů tvorba je zvýšena během ovulace a že toto zvýšení je závislé na gonadotropiny.39

midcycle nárůst gonadotropinů stimuluje folikulární eikosanoidu biosyntézu tábor-zprostředkovaný proces, který je závislý na genové aktivace, ale nezávislé na steroidogenezi. LH se zdá být dominantní fyziologické hypofýzy gonadotropinu zodpovědný za indukci ovulace, a zdá se pravděpodobné, že účinky LH na prasknutí folikulu může být zprostředkován leukocytů, které vylučují proteolytické enzymy, kyslíkové radikály, a prostaglandiny. Indomethacin například blokuje ovulaci normálně indukovanou velkými dávkami lidského chorionického gonadotropinu in vivo. Prostaglandiny mohou zprostředkovat stimulační účinky LH na „ovulační enzymy“, jako je proteáza nebo kolagenáza.40 existuje také možnost, že prostaglandiny mohou vyvolat kontraktilní odpověď ve stěně folikulu, 41 o které je nyní známo, že obsahuje kontraktilní prvky, jako je myosin a aktin. Aktivátor plazminogenu, nebo nějaké jiné proteázy se zdá být vnitřně zapojen do folikulu, prasknutí,42 a je zřejmé, že sekrece tohoto proteinu je spojena s LH-indukované zvýšení folikulární biosyntézy prostaglandinů, i když to bylo poukázal na to, že tyto dvě události mohou být na sobě závislé. Možný mechanismus účinku prostaglandinu při prasknutí folikulů je znázorněn na obrázku 6.

Roli Prostaglandiny v Luteální Funkce: Luteolysis a Menstruace

mechanismus, který lidské corpus luteum ustoupí 10 až 12 dní po jeho vzniku, je záhadou. Od časného zjištění,že PGF2a byl luteolytický u potkanů a mnoha dalších subprimátních druhů, 43 bylo vynaloženo velké výzkumné úsilí k prozkoumání možnosti menstruační regulace pomocí PGF2a.PGF2a indukuje funkční regresi corpus luteum procesem zprostředkovaným receptorem, nezávislým zpočátku na změnách ovariálního nebo luteálního průtoku krve.32 během několika minut PGF2a vyčerpá kyselinu askorbovou, 44 oddělí obsazený LH receptor od adenylátcyklázy a snižuje transport gonadotropinu z kapilár do luteální buňky.

přehled příslušné literatury odhaluje mnoho protichůdných zpráv o účincích PGF2a u lidí. Některé studie zaznamenaly přechodný pokles cirkulujících hladin progesteronu pomocí PGF2a, 45 ačkoli jiné studie neprokázaly takový účinek u normálně ovulujících žen.46,47 vzhledem k existenci domnělých receptorů PGF2a v lidském corpus luteum, 48 bylo odůvodněno, že selhání dosažení luteolýzy intravenózními infuzemi PGF2a bylo pravděpodobně způsobeno rychlým plicním metabolismem. Následné studie zahrnující přímou injekci PGF2a do lidského corpus luteum vyvolaly stažení progesteronu, jehož nadir se shodoval s nástupem časné menstruace.49 tato zjištění naznačují, že pro luteální regresi mohou být vyžadovány endogenní ovariální prostaglandiny (nebo jiné luteolytické činidlo). To se zdá proveditelné s ohledem na pozorování, že lidská luteální funkce se zdá být nezávislé na děložní kontrolu, protože ani hysterectomy50 ani vrozenou nepřítomnost dělohy, pochvy, nebo vejcovodů ovlivňuje ovariální cyklus.51 Lidské luteální tkáně je určitě schopen produkovat prostaglandiny, jak ukázala in vitro experiments52; nicméně, pokusy o korelaci zvýšené PGF2a úrovně ve vaječníku s luteální regrese v pozdní luteální fázi nebyly úspěšné.53 zdá se, že jediný čas, kdy je produkce ovariálního PGF2a zvýšena v lidském menstruačním cyklu, je krátce po ovulaci.54 je však také zřejmé, že koncentrace PGF2a jsou vždy vyšší ve stromální tkáni vaječníků prostřednictvím časné, střední a pozdní luteální fáze.

na rozdíl od účinků PGF2a in vivo studie in vitro prokázaly přechodné i trvalé luteolytické účinky v lidské luteální tkáni.55,56,57 obecně se shoduje, že časnou událostí v luteolýze vyvolané PGF2a je zrušení produkce cAMP citlivé na gonadotropin odvozené ze studií na krysím corpus luteum.58,59 tato abrogace bude pravděpodobně přímou inhibicí adenylcyklázy zvýšením intracelulárního Ca2+.60 Nejnovější důkazy z oblasti neurověd ukazuje, že prostaglandiny stimulují uvolňování intracelulárního Ca2+ a zvýšením hydrolýzy phosphoinositol na diacylglycerolový a inositol trifosfát.61 v souladu s nálezy na laboratorních zvířatech bylo prokázáno, že regrese lidského žlutého tělíska je také spojena se ztrátou LH receptorů.62

je dobře známo, že nově tvořil corpus luteum mnoha druhů je refrakterní k lytické působení PGF2a63; toto pozorování se také zdá být rozšířena i na lidské corpus luteum.64 Henderson a McNatty65 navrhl, že PGF2a receptory v nově tvořil corpus luteum může nějak být maskovány obsazené LH receptory, a to postupné disociace LH z jeho receptoru může zvýšit náchylnost corpus luteum k PGF2a. Alternativní hypotéza byla nabídnuta jinými vyšetřovateli, 65 kteří naznačují, že citlivost lidského corpus luteum na PGF2a může být závislá na hladinách ovariálního noradrenalinu, které se zvyšují během luteální fáze. Zdá se, že toto zvýšení katecholaminů umožňuje antigonadotropní účinek PGF2a na luteum lidského těla.66

prostaglandiny v děloze

na rozdíl od myometria, které produkuje hlavně PGI2, netěhotné endometrium převážně produkuje PGF2a a PGE2. Syntéza prostaglandinů je větší v žlázový epitel, než ve stromatu endometria, a během sekreční fáze než během proliferační fáze cyklu.67,68 je známo, že PGF2a i PGE2 prostřednictvím interakce se specifickými receptory stimulují kontraktilitu myometria, což vede ke zvýšení intracelulárního Ca2+. Takový mechanismus hyperkontraktility dělohy vyvolané prostaglandinem byl zapojen do patogeneze primární dysmenorey. Zvýšené hladiny PGF2a a PGE2 byly zjištěny v endometriu a menstruační tekutině žen s dysmenoreou a antiprostaglandinové látky vedly k výraznému snížení bolesti u těchto pacientů.

různé prostaglandiny jsou také produkovány v děložním děložním čípku a receptorová místa pro PGE i PGF jsou přítomna v děložním čípku.69 zvýšená produkce prostaglandinů nebo jejich lokální podání je spojena s dozráváním děložního hrdla u těhotných žen.69

prostaglandiny a porod

řada pozorování nepřímo implikuje zapojení prostaglandinů do porodu. Je například známo, že podávání indomethacinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků, jako je aspirin, prodlužuje těhotenství.69 navíc je známo, že prostaglandiny, zejména PGF2a, jsou silnými stimulátory kontraktility dělohy a indukují cyklické kontrakce gravidní dělohy. Zvýšené koncentrace prostaglandinu jsou spojeny s nástupem spontánního porodu u lidí. Kromě toho, v období před nástupem kontrakcí je charakterizováno plazma PGF2a úrovní, které jsou rovnocenné těm netěhotných žen. Imunizace proti PGF2a také zpomaluje nástup porodu.70 prostaglandinů se nyní používá k vyvolání časného porodu a potratů; prostaglandin je ve skutečnosti lékem volby pro provedení potratů v midtrimesteru.69,71

na Základě rozsáhlé studie u ovce, zdá se, že prostaglandiny syntetizován lokálně v děloze zahájit práce tím, že přímo působí na myometrium podpořit děložní kontrakce. Snížení lokálního placentárního progesteronu v kombinaci se zvýšením estrogenu vede k uvolnění Ca2+ z lysozomů, které se staly křehkými. Toto uvolňování Ca2+ stimuluje syntézu prostaglandinů zvýšením aktivity fosfolipázy. Zdá se, že Oxytocin usnadňuje, spíše než iniciovat, účinky estrogenu a progesteronu.Na tvorbě prostaglandinů se může podílet 72 fetálních membrán, decidua vera a myometrium.73,74

poslední návrh je, že produkce prostaglandinů tím, nitroděložní tkáně je tonically inhibována v průběhu těhotenství, a že tato inhibice je postupně odstraněn jako termín přístupy. Přestože mechanismy, které ovlivňují tonické inhibice syntézy prostaglandinů nebyla stanovena, několik antiphospholipase peptidy byly nalezeny v lidské placenty, amnion,75 a chorion.76 další možností je, že syntéza prostaglandinů je stimulována souběžně s odstraněním inhibice syntézy. Potenciální signály pro zvýšenou syntézu prostaglandinů jsou několik růstových faktorů a faktor aktivující destičky. Fetální plicní a ledvinové tkáně vylučují faktor aktivující destičky, který je schopen stimulovat produkci prostaglandinu lidským amnionem.77

Prostaglandinů a Ductus Arteriosus

udržování průchodnosti (relaxace vazodilatace) ductus arteriosus je rozhodující při kontrole okysličení tkání plodu. Po narození se ductus arteriosus normálně zužuje nebo ztrácí průchodnost. Mechanismus, kterým k tomuto uzavření dochází, je nejasný, i když se předpokládá, že napětí kyslíku v krvi je důležitým faktorem (obr. 7). Primární funkcí ductus arteriosus u plodu je udržení určitého stupně posunu arteriální krve zleva doprava, čímž se řídí množství žilního návratu do plic. Uzavření ductus na horizontu je důležitý fyziologický proces, který, pokud neúplné, vede k dýchací potíže a cyanóza/hypoxie—syndromy, které jsou zodpovědné za vysokou morbiditu a mortalitu v mnoha nedonošených dětí trpí patent ductus arteriosus. Z tohoto důvodu existuje velký zájem o mechanismus (mechanismy) kontroly funkce ductus arteriosus. Tento zájem je zvláště akutní v oblasti výzkumu prostaglandinů, v níž nyní existuje značné množství důkazů naznačuje zapojení prostaglandinů při kontrole průchodnosti ductus arteriosus v termínu.

tento důkaz je založen na následující sérii pozorování:

ductus arteriosus u plodu s kardiopulmonální zhoršení a hyalinní membrány onemocnění může být uzavřena podáním prostaglandinů inhibitory syntetázy.78
Indomethacin může indukovat kontrakci hypoxické cévy, jak je prokázáno jeho účinky u zvířat v blízké budoucnosti.79
Podání PGE2 (a PGE1) navozuje relaxaci (ztráta průchodnosti) izolované plodu jehněčí ductus arteriosus přípravky (kruhové pásy) v nízkém prostředí kyslíku (PO2 méně než 14 mm hg).80

zdá se pravděpodobné, že prostaglandiny z řady E, spolu s prostaglandinů antagonisté a prostaglandin-syntetázy blokátory (aspirin), může být žádoucí nonsurgical léčby předčasně narozených dětí s potenciálně fatální patent ductus arteriosus. Nedávné důkazy naznačují rovnováhu mezi ductus průchodnosti a zúžení, které je udržována syntézou dilatační prostaglandinů (však pgi2 a PGE2) a škrtící prostaglandinů (TXA2). U jehněčího plodu syntetizují ductus arteriosus i plíce PGI2 a PGE2; pak, jak se termín blíží, plíce se posune směrem k syntéze TXA2.81 další informace o zapojení prostaglandinů do kontroly funkce ductus arteriosus jsou k dispozici.82