V této problematice Onkologie, Poplatku a kolegové poskytují komplexní přehled rakovinou bronchioloalveolárního , se zaměřením na řízení této vzácné onemocnění, což představuje 4% všech plicních karcinomů. Definice BAC byla revidována Světovou zdravotnickou organizací (WHO) v roce 2004 se změnami diagnostických kritérií a klasifikace. BAC byl definován jako adenokarcinom plic, který roste lepidickým způsobem podél alveolární septy bez invaze stromatu, krevních cév nebo pohrudnice. Bac byl zařazen do tří typů: nemucinózní, mucinózní a smíšený.
vzhledem k vzácnosti BAC a nedávné změně jeho definice jsou rizikové faktory spojené s vývojem BAC špatně pochopeny. Kouření nebylo vždy považováno za rizikový faktor pro BAC. Odhaduje se, že přibližně 30% pacientů s BAC nejsou nikdy kuřáci, ve srovnání s 15% pacientů s adenokarcinomem a 5% pacientů s spinocelulárním karcinomem. Případové kontrolní studie však prokázaly souvislost mezi BAC a intenzitou kouření cigaret. Existuje také paradox, že nemucinózní BAC, který je náchylnější k mutaci EGFR, je významněji spojen s kouřením než mucinózní BAC, který je náchylnější k mutaci k-ras.
Jaagsiekte ovčí Retrovirus (JSRV) je a-retrovirus, který je vysoce infekční u ovcí a který indukuje nádory nízkého stupně připomínající BAC. Toto pozorování vedlo k hypotéze, že stejný virus může být spojen s lidským BAC. Molekulární studie v lidském BAC však tuto hypotézu nedokázaly potvrdit a v tuto chvíli neexistují přesvědčivé důkazy o takovém spojení.
plicní vrozené malformace cystických dýchacích cest jsou považovány za jediné prekurzorové léze mucinózního BAC; obvykle se vyskytují u mladých dospělých. Typ 1 vrozená cystická adenomatoidní malformace je nejčastější malformace plic a je často lokalizovány v dolní laloky; toto je jediný typ malformace dýchacích cest, která představuje jako intracystic mucinózní buňky uskupení, které se podobají mucinózní BAC a že mají stejné rozlišení profil. Navíc vysoká frekvence mutací k-ras a ztráta heterozygotnosti a / nebo mikrosatelitních změn na lokusu p16 v těchto lézích ospravedlňuje jejich zvážení jako mucinózní prekurzory BAC. Jizvy z jiných plicních onemocnění a expozice z povolání mohou být také zodpovědné za BAC.
BAC obecně není příliš symptomatická a je spojena s pomalou rychlostí růstu a progrese a dobrou prognózou. Bac vlastnosti ve smíšeném adenokarcinomu jsou také důsledně spojeny s dobrou prognózou. Nedávná studie ukázala, že nový stagingový systém TNM může přesněji odrážet prognózu BAC než předchozí systém.
častější nemucinózní BAC se vyvíjí z terminálních buněk respiračních jednotek (pneumocyty typu II a buňky Clara). Tato forma BAC představuje více často jako ground-glass opacity na rentgenových snímcích, s přibližně 45% pacientů prokazují, EGFR mutace-a ještě vyšší procento přitom v Asijské populace. Prognóza nonmucinous BAC je lepší než méně časté mucinózní BAC, který je odvozen od bronchiolární metaplazie epitelu a která představuje více často jako plicní-typ proniknout, s častými K-ras mutace (v přibližně 30% případů). Nedávno byl mucinózní BAC hlášen u 22letého muže s Peutz-Jeghersovým syndromem. Tato autozomálně dominantní dědičná porucha souvisí s mutací zárodečné linie STK11/LKB1. Molekulární studie Bac pacienta odhalily ztrátu heterozygotnosti v oblasti STK11. Inaktivující somatické mutace STK11 byly popsány u primárních lidských plicních adenokarcinomů a u menšího procenta spinocelulárních karcinomů. Ačkoli mutace EGFR a STK11 se obvykle vzájemně vylučují, mutace STK11 se mohou vyskytovat souběžně s mutacemi k-ras. Tato pozorování vyvolávají otázku potenciální role STK11 v patogenezi mucinózního BAC.
zda je multifokální BAC klonálního původu, je otázka, na kterou v současné době neexistuje definitivní odpověď. Multifokalita plicních uzlů může být způsobena buď šířením maligních buněk z primárního nádoru, nebo synchronním vývojem multifokálních nezávislých lézí. Rozlišování mezi těmito dvěma možnostmi má důležité terapeutické a prognostické důsledky. Dvě nedávné studie zkoumaly klonalitu multifokálního BAC studiem synchronních nebo metachronních lézí. V první studii autoři zkoumali 56 plicních uzlin, které se u 24 pacientů projevovaly jako opacita broušeného skla. Kombinace mutací EGFR i k-ras); tato zjištění upřednostňují hypotézu multifokálních nezávislých lézí. Ve druhé studii, která je založena na analýze 17 případů sekvenční BAC-související adenokarcinomů u pacientů, kteří nebyli léčeni EGFR tyrosin kinázy inhibitory, autoři navrhují 3 různé hypotézy: žádné významné EGFR evolution pro jednoho klonu (tj. stejnou mutaci nalézt v sekvenčních nádoru vzorky), což znamená, následné progresi onemocnění; genetické změny z mutantního na divoký typ EGFR, které naznačují multifokální léze ; nebo přechod z divokého typu na mutantní EGFR, scénář, který neumožňuje žádný závěr. Souhlasíme se závěrem autorů, že když se po radikální resekci rakoviny související s BAC objeví další léze, měly by být získány sekvenční vzorky nádoru, které pomohou definovat následnou léčebnou strategii.
studie molekulárního profilování zaměřené na BAC jsou vzácné. Tři zásadní studie s použitím high-density oligonukleotidových polí studovat adenokarcinom plic transcriptome byly publikovány v roce 2000. Tyto studie ukázaly, že adenokarcinomy byly heterogenní, může být rozděleny do tří nebo čtyř podkategorií, jeden nebo dva z těchto podkategorií byly obohaceny v BAC (tj. adenokarcinomů s BAC vlastnosti) a byly spojeny s lepší prognózou. Tyto studie však byly publikovány před rokem 2004. Autoři meta-analýzy těchto tří studií (která byla zveřejněna v roce 2006) uvádějí, že histologie nebyla centrálně přezkoumána a že proto nebylo možné rozlišit čisté BAC z adenokarcinom s BAC vlastnosti. Novější studie používající klasifikaci z roku 2004 potvrdily, že čistý BAC a smíšené adenokarcinomy byly obohaceny V jednom z klastrů; tyto studie však zahrnovaly pouze několik případů čistého BAC. Pouze jedna studie pečlivě hodnotila genomické rozdíly mezi nemucinózním BAC a adenokarcinomem smíšeného typu s vlastnostmi BAC, jak je vymezeno definicí WHO 2004. Autoři identifikovali 113 genů, které nejlépe diferencovaly nemucinózní BAC od adenokarcinomu s BAC rysy, a analýza korelační genové exprese prokázala, že vysoké procento z nich byly markery špatné prognózy v časném stadiu adenokarcinomu-tj. Pečlivý klinický, radiologický a patologický popis vzorků zahrnutých do takových vysoce výkonných profilovacích studií je klíčem k pokroku v našem chápání plicních adenokarcinomů a BAC.
Od roku 1984, rok první popis K-ras mutace u karcinomu plic, a 2004, rok objevu EGFR aktivující mutace, bylo dosaženo velkého pokroku v identifikaci klíčových onkogenní řidiči v obou kuřáků a nikdy kuřáků s plicní adenokarcinomy (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, ALK-fúze EML4, PI3KCA, PDGFR zesílení, ROS fusion, K-ras u kuřáků; a EGFR, k-ras, HER2, ALK-EML4 fusion u nikdy nekuřáků).. Vysoce výkonné mutační analýzy, stejně jako rychlý rozvoj hluboké sekvenování buněčných linií a lidských nádorů bude nápomocna při plnění nedostatečné znalosti s ohledem na nádory s neznámým onkogenní ovladače, i když výsledky těchto studií bude pravděpodobně mít vliv na malý zlomek pacientů. Údaje naznačují, že karcinomy mohou obsahovat více, částečně redundantní mutace, možná v odlišné klonální populace, spíše než být závislý na jediném onkogenu. Identifikace opakujících se mutací řidiče v malých populacích bude vyžadovat sekvenování mnoha vzorků. Nedávný příklad je identifikace NKX2-1 na 14q13.3, který byl nalezen být zesílen a být nový kandidát proto-onkogenu u přibližně 12% 528 plicních adenokarcinomů analyzovány s jedno-nukleotidový polymorfismus pole. Společné úsilí, aby zahrnovala homogenních kohort vzácné, ale dobře definované klinické a patologické entity, jako mucinózní BAC nebo nonmucinous BAC , ve velkém měřítku sekvenování studie může pomoci v interpretaci exponenciální množství dat, který je generován. V tomto ohledu budou také zásadní integrační analýzy využívající data generovaná různými technologiemi k profilování různých prvků buňky. Nakonec je každý nádor pravděpodobně jedinečný, dokonce i v rámci daného typu a podtypu. Pochopení souboru změn na úrovni jednotlivých pacientů snad usnadní praxi personalizované medicíny.
finanční zveřejnění: autoři nemají významný finanční zájem ani jiné vztahy s výrobci jakýchkoli produktů nebo poskytovateli jakékoli služby uvedené v tomto článku.
1. Raz DJ, on B, Rosell R, Jablons DM. Bronchioloalveolární karcinom: přehled. Rakovina Plic Clin. 2006;7:313-22.
2. Travis WD, Garg K, Franklin WA, et al. Vyvíjející se koncepty v patologii a počítačové tomografii zobrazování plicního adenokarcinomu a bronchioloalveolárního karcinomu. J Clin Oncol. 2005;23:3279-87.
3. Ebbert JO, Chhatwani L, Aubry MC, et al. Klinické rysy bronchioloalveolárního karcinomu s novými histologickými a stagingovými definicemi. J Thorac Oncol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia A, Wynder EL. Vztah bronchioloalveolárního karcinomu k tabáku. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. mucinózní a nemucinózní bronchioloalveolární karcinom a kouření. Am J Clin Pathol. 2010;133:341-2.
6. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Rakovina plic u kuřáků-jiná nemoc. Nat Rev Rakovina. 2007;7:778-90.
7. West D, Nicholson AG, Colquhoun I, Pollock J. Bronchioloalveolární karcinom u vrozené cystické adenomatoidní malformace plic. Ann Thorac Surg. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, Brown PJ, Sterrett GF. Bronchioloalveolární karcinom vznikající u dlouhodobých plicních cyst. Hrudník. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul S, Nicholson AG, Sartori G, et al. Mucinózní buňky v plicní vrozené cystické adenomatoidní malformaci typu 1 jako prekurzory mucinózního bronchioloalveolárního karcinomu. Am J Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranel J, West hl. Bronchioloalveolární karcinom: případ dvou onemocnění. Rakovina Plic Clin. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Jošizawa A, Sima CS, et al. Klasifikační systém plicních adenokarcinomů založený na histologickém vzoru predikuje recidivu onemocnění u nádorů stadia I. Am J Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. von Herbay A, Arens N, Friedl W, et al. Bronchioloalveolární karcinom: nová rakovina u Peutz-Jeghersova syndromu. plíce. 2005;47:283-8.
13. Brambilla E, Gazdar a. patogeneze signálních drah rakoviny plic: plán terapií. Eur Respir J. 2009; 33: 1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS, et al. Integrovaná genomická analýza rakoviny plic odhaluje ztrátu DUSP4 v nádorech mutovaných EGFR. Onkogen. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon S, et al. Receptor pro epidermální růstový faktor mutace a patologicko-radiologické korelace mezi mnohočetné plicní noduly s ground-glass opacity rozlišuje multicentrická původu z intrapulmonární šíření. J Thorac Oncol. 2009;4:1490-5.
16. Zhong WZ, Wu YL, Yang XN, et al. Genetická evoluce receptoru epidermálního růstového faktoru u adenokarcinomu s bronchioloalveolární karcinomovou složkou. Rakovina Plic Clin. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, Coe BP, Lau SK, et al. Genomické markery pro maligní progresi plicního adenokarcinomu s bronchioloalveolárními rysy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 10155-60.
18. Beer DG, Kardia SL, Huang CC, et al. Profily genové exprese předpovídají přežití pacientů s plicním adenokarcinomem. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. Bhattacharjee A, Richards WG, Staunton J, et al. Klasifikace lidských plicních karcinomů profilováním exprese mRNA odhaluje odlišné podtřídy adenokarcinomu. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 13790-5.
20. Garber ME, Troyanskaya OG, Schluens K, et al. Rozmanitost genové exprese v adenokarcinomu plic. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 13784-9.
21. Hayes DN, Monti S, Parmigiani G, et al. Profilování genové exprese odhaluje reprodukovatelné podtypy adenokarcinomu lidského plic u více nezávislých kohort pacientů. J Clin Oncol. 2006 ;24:5079-90.
22. Motoi N, Szoke J, Riely GJ, et al. Plicní adenokarcinom: modifikace smíšeného podtypu who z roku 2004 tak, aby zahrnoval hlavní histologický podtyp, naznačuje korelace mezi podtypy papilárního a mikropapilárního adenokarcinomu, mutacemi EGFR a analýzou genové exprese. Am J Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. Takeuchi T, Tomida S, Yatabe Y, et al. Klasifikace plicního adenokarcinomu definovaná expresním profilem ukazuje úzký vztah se základními významnými genetickými změnami a klinicko-patologickým chováním. J Clin Oncol. 2006;24:1679-88.
24. Santos E, Martin-Zanca D, Reddy EP, et al. Maligní aktivace onkogenu K-ras u karcinomu plic, ale ne v normální tkáni stejného pacienta. Věda. 1984;223:661-4.
25. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. Mutace genu receptoru EGF jsou běžné u rakoviny plic od „nikdy kuřáků“ a jsou spojeny s citlivostí nádorů na gefitinib a erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101: 13306-11.
26. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatické mutace ovlivňují klíčové cesty u adenokarcinomu plic. Povaha. 2008;455:1069-75.
27. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molekulární prediktory výsledku s gefitinibem a docetaxelem u dříve léčeného nemalobuněčného karcinomu plic: údaje z randomizované studie zájmu fáze III. J Clin Oncol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel u dříve léčeného nemalobuněčného karcinomu plic (INTEREST): randomizovaná studie fáze III. Lanceta. 2008;372:1809-18.
29. Lee W, Jiang Z, Liu J, et al. Mutační spektrum odhaleno spárovanými genomovými sekvencemi od pacienta s rakovinou plic. Povaha. 2010;465:473-7.
30. Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. Charakterizace genomu rakoviny v plicním adenokarcinomu. Povaha. 2007;450:893-8.
31. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, et al. Různé somatické mutační vzorce a změny dráhy u lidských rakovin. Povaha. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein GR Jr., et al. BATTLE trial (Biomarker-integrované přístupy cílené terapie pro eliminaci rakoviny plic): personalizační terapie rakoviny plic. In: Sborník 101. výročního zasedání Americké asociace pro výzkum rakoviny; 2010 Duben 17-21; Washington, DC. Philadelphia (po): AACR; 2010. Abstrakt LB-1.